一类杂环化合物，其制备及用途制造技术

本发明专利技术涉及溴结构域抑制剂，提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，其制备方法，包含其的药物组合物及它们在制药中的用途。

【技术实现步骤摘要】
一类杂环化合物，其制备及用途
本专利技术涉及一种溴结构域抑制剂化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。具体而言，本专利技术涉及一种溴结构域抑制剂化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物(包括氘取代)，所述化合物的制备方法，包含该化合物的药物组合物及其在制药中的用途。
技术介绍
溴结构域(bromodomain)是指与在某些蛋白中发现的N-乙酰化赖氨酸残基连接的保守的蛋白质结构折叠。目前已有46种人源溴结构域包含蛋白，根据其序列和结构的相似性分为八个家族。其中BET家族包括BRD2，BRD3，BRD4以及BRDT，这类蛋白在N端有两个高度保守的溴结构域(BD1和BD2)，可识别并结合乙酰化的组蛋白；同时C端还存在高度保守的末端结构域，参与非BRD蛋白调控的蛋白相互作用。除了BRDT外，其他BET家族蛋白在人体内广泛表达并且具有多种细胞功能。BET家族蛋白最重要的功能之一就是与乙酰化的组蛋白结合，从而招募调节蛋白到染色体区域，如NuRD重组复合物的催化亚单位、组蛋白去甲基化酶JMJD6和SWI/SNF核小体重构复合物或甲基转移酶NSD3(Rahman,等.Molecularandcellularbiology2011,31(13),2641-52)等，将组蛋白乙酰化与和染色质的功能相结合，起到识别基因的作用。BET家族蛋白也能与乙酰化的转录因子如NF-KB等相互作用从而促进了核染色质与其他蛋白的结合(Shi,等.Molecularcell2014,54(5),728-36)。基因组的数据分析表明染色质与BRD4、BRD3和BRD2的结合位点存在重叠部分，但因其本身的不同功能上也有显著的差异(Anders等.NatBiotech2014；32:92-6)。例如缺失BRD4会使得小鼠胚胎致死，这表明BRD4蛋白在小鼠生长发育的重要生理过程中起着至关重要的作用(Houzelstein等.MolecularandCellularBiology2002；22:3794-802)；而BRD3蛋白缺失的生理功能缺陷目前没有报道但其在红细胞成熟过程中扮演着重要的角色(Lamonica,等.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica2011；108:E159-E68)；BRD2缺失的小鼠可存活但有明显的肥胖症(Wang等.Vitaminsandhormones2013；91:49-75)；BRDT的第一个布罗曼区域的缺失会使染色质的错误重组和转录调控的失常导致精子缺陷(Berkovits等.Currenttopicsindevelopmentalbiology2013；102:293-326)。因此，目前医学上需要开发可以抑制BET家族溴结构域与它们的同源乙酰化赖氨酸蛋白的结合的化合物用于治疗癌症、炎症疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪累积的疾病、和一些病毒感染，以及用于提供用于雄性避孕的方法。同时，大量实验也显示，尽管BET家族的结构具有相似性，但是其生理功能确是大相径庭的。因此，需要开发针对BET家族中的特定蛋白的选择性小分子抑制剂，来避免通过抑制其他BET家族蛋白而导致的生理功能障碍，减少小分子化合物的不良反应。综上所述，涉及溴结构域抑制剂的开发目前在业界具有很高的热度，有利于用于与之相关的新药研发。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术提供通式I化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记的化合物(包括氘取代)，Rx为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；Ry为氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；X1为N或CRx1，其中，Rx1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素或CN；Y1为N或CRy1，其中，Ry1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-C(O)-Rax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-Rax1、-C(O)ORax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rax1)Rax2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rax1)Rax2、-C(O)N(Rax1)Rax2、-S(O)2Rax1、-S(O)2N(Rax1)Rax2、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；Rax1和Rax2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；Y2为C(O)、S(O)2、或CRy2Ry3；Ry2和Ry3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、或Gy；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gy、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-C(O)N(Ryb)NRybRyc、-S(O)Ryd、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、-ORya、-OC(O)Ryd、-NRybRyc、-N(Ryb)C(O)Ryd、-N(Ryb)S(O)2Ryd、-N(Ryb)C(O)ORyd、-N(Ryb)C(O)NRybRyc、-N(Ryb)S(O)2NRybRyc、-N(Ryb)C(NRybRyc)＝NRybRyc；Rya、Ryb、和Ryc在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；Ryd在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；A1为N或CR1、A2为N或CR2、A3为N或CR3，A4为N或CR4，条件是A1、A2、A3、和A4的0、1、2或3个为N；R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、NO2、G2a、-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-S(O)2NR2bR2c、-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-N(R2e)C(O)OR2d、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：/n

【技术特征摘要】
20181229 CN 201811635417X1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、外消旋体、多晶型物、溶剂合物或经同位素标记之化合物：



Rx为氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基；
Ry为氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
X1为N或CRx1，其中，Rx1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素或CN；
Y1为N或CRy1，其中，Ry1为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-C(O)-Rax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)-Rax1、-C(O)ORax1、-(C1-C6亚烷基)-C(O)N(Rax1)Rax2、-(C1-C6亚烷基)-N(Rax1)Rax2、-C(O)N(Rax1)Rax2、-S(O)2Rax1、-S(O)2N(Rax1)Rax2、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Rax1和Rax2在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Ga、或-(C1-C6亚烷基)-Ga；
Y2为C(O)、S(O)2、或CRy2Ry3；
Ry2和Ry3各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、或Gy；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gy、-C(O)Rya、-C(O)ORya、-C(O)NRybRyc、-C(O)N(Ryb)NRybRyc、-S(O)Ryd、-S(O)2Rya、-S(O)2NRybRyc、-ORya、-OC(O)Ryd、-NRybRyc、-N(Ryb)C(O)Ryd、-N(Ryb)S(O)2Ryd、-N(Ryb)C(O)ORyd、-N(Ryb)C(O)NRybRyc、-N(Ryb)S(O)2NRybRyc、-N(Ryb)C(NRybRyc)＝NRybRyc；
Rya、Ryb、和Ryc在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；
Ryd在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、Gy、或-(C1-C6亚烷基)-Gy；
A1为N或CR1，A2为N或CR2，A3为N或CR3，A4为N或CR4，条件是A1、A2、A3、和A4的0、1、2或3个为N；
R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、或NO2；
R2、R3和R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、CN、NO2、G2a、-OR2a、-OC(O)R2d、-OC(O)NR2bR2c、-SR2a、-S(O)2R2d、-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-S(O)2NR2bR2c、-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-C(O)R2d、-C(O)OR2a、-C(O)NR2bR2c、-NR2bR2c、-N(R2e)C(O)R2d、-N(R2e)S(O)2R2d、-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-N(R2e)C(O)OR2d、-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-G2a、-(C1-C6亚烷基)-OR2a、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-S(＝O)(＝NR2f)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(＝O)(＝NR2f)R2d、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)OR2a、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)C(O)NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-N(R2e)S(O)2NR2bR2c、-(C1-C6亚烷基)-CN；
R2a、R2b、R2c、和R2e在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2d在每次出现时各自独立地为C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、C1-C6烷基、或者被一个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自-ORz1、-NRz1Rz2、-C(O)ORz1、-C(O)NRz1Rz2、-S(O)2Rz1、-S(O)2NRz1Rz2、和G2b；
R2f在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、CN、或C1-C6环烷基；
Rz1和Rz2在在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R5为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R5a、-C(S)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(S)NR5bR5c、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、或Gx；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立地选自如下的取代基取代：Gx、-C(O)R5a、-C(O)OR5a、-C(O)NR5bR5c、-C(O)N(R5b)NR5bR5c、-S(O)R5d、-S(O)2R5a、-S(O)2NR5bR5c、-OR5a、-OC(O)R5d、-NR5bR5c、-N(R5b)C(O)R5d、-N(R5b)S(O)2R5d、-N(R5b)C(O)OR5d、-N(R5b)C(O)NR5bR5c、-N(R5b)S(O)2NR5bR5c、-N(R5b)C(NR5bR5c)＝NR5bR5c；
R5a、R5b、和R5c在每次出现时各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2NRjRk；
R5d在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、Gx、-(C1-C6亚烷基)-Gx、-(C1-C6亚烷基)-O-Gx、-(C1-C6亚烷基)-ORi、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6亚烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)ORi、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6亚烷基)-N(Rh)S(O)2NRjRk；
Ri、Rj、Rk、和Rh在每次出现时各自独立地为氢、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、G2b、-(C1-C6亚烷基)-G2b、C1-C6烷基；
Gx、Gy、Ga、G2a、和G2b在每次出现时各自独立地为环原子为6-40的芳基、环原子为5-40的杂芳基、环原子为3-20的杂环基、环原子为3-20的环烷基、或环原子为3-20的环烯基，并且其各自独立地为未取代的或被1、2、3、4、或5个Rv取代；
Rv在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、-ORm、-OC(O)Rn、-OC(O)NRoRp、-SRm、-S(O)2Rm、-S(O)2NRoRp、-C(O)Rm、-C(O)-单环杂环、-C(O)-单环杂芳基、-C(O)ORm、-C(O)NRoRp、-NRoRp、-N(Rm)C(O)Rn、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)ORn、-N(Rm)C(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-ORm、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)Rn、-(C1-C6亚烷基)-OC(O)NRoRp、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2Rm、-(C1-C6亚烷基)-S(O)2NRo...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兵，罗成，李子洲，杨亚玺，陈示洁，鹿田，肖森豪，蒋华良，陈超，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31