【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗乙型肝炎感染的方法
本申请涉及寡核苷酸及其用途,特别是涉及治疗乙型肝炎感染的用途。
技术介绍
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界发病率和死亡率的重要原因。当前的HBV疗法(例如核苷类似物)需要终身治疗以降低血浆病毒血症,并且从长远来看通常无效。慢性HBV的功能治愈传统上是最佳的治疗结果。RNA干扰(RNAi)技术为药理上干预提供了可能性。外包膜蛋白统称为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。HBsAg由称为S、M和L由重叠的开放阅读框(ORF)编码的三个相关的多肽组成。最小的包膜蛋白是具有226个氨基酸的S,称为S-ORF。M和L是从上游翻译起始位点产生的,分别向S中添加55和108个氨基酸。HBVS、M和L糖蛋白存在于完整的、传染性HBV病毒体(被称为Dane颗粒)的病毒包膜中,并且所有三种产生和分泌过多,形成了慢性HBV患者血液中发现的非感染性亚病毒球形和丝状颗粒(均称为诱饵颗粒)。诱饵颗粒表面的大量HBsAg被认为抑制了慢性HBV感染(CHB)患者的体液免疫和自发清除。
技术实现思路
本公开的方面涉及改进的基于寡核苷酸的组合物和用于治疗受试者中HBV感染的和相关方法。在一些实施方式中,本公开涉及产生持久的HBV表面抗原(HBsAg)表达的敲低的有效寡核苷酸的开发。寡核苷酸诱导RNA干扰(RNAi)介导的mRNA的识别和破坏,所述mRNA编码肝细胞中所有形式的HBsAg。这包括从cccDNA和已整合到宿主基因组中的HBVDNA两者转录的病毒RNA翻译的蛋白。本文提供了寡核苷酸,其被设 ...
【技术保护点】
1.一种用于降低乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)mRNA的表达的寡核苷酸,所述寡核苷酸包含长度为19至30个核苷酸的反义链,其中所述反义链包含与ACAANAAUCCUCACAAUA(SEQID NO:1)所示的HBsAg mRNA的序列互补的区域。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171020 US 62/575,3581.一种用于降低乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)mRNA的表达的寡核苷酸,所述寡核苷酸包含长度为19至30个核苷酸的反义链,其中所述反义链包含与ACAANAAUCCUCACAAUA(SEQIDNO:1)所示的HBsAgmRNA的序列互补的区域。
2.根据权利要求1所述的寡核苷酸,其还包含长度为19至50个核苷酸的有义链,其中所述有义链与所述反义链形成双链体区。
3.根据权利要求2所述的寡核苷酸,其中所述有义链包含与UUNUUGUGAGGAUUN(SEQIDNO:2)所示的序列互补的区域。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的寡核苷酸,其中所述有义链包含与5′-UUAUUGUGAGGAUUNUUGUC(SEQIDNO:3)所示的序列互补的区域。
5.根据权利要求3所述的寡核苷酸,其中所述反义链包含UUAUUGUGAGGAUUNUUGUCGG(SEQIDNO:4)所示的序列。
6.根据权利要求3所述的寡核苷酸,其中所述反义链由UUAUUGUGAGGAUUCUUGUCGG(SEQIDNO:5)所示的序列组成。
7.根据权利要求3所述的寡核苷酸,其中所述反义链由UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQIDNO:5.1)所示的序列组成。
8.根据权利要求2至6中任一项所述的寡核苷酸,其中所述有义链包含ACAANAAUCCUCACAAUAA(SEQIDNO:6)所示的序列。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的寡核苷酸,其中所述有义链包含GACAANAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQIDNO:7)所示的序列。
10.根据权利要求2至8中任一项所述的寡核苷酸,其中所述有义链由GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQIDNO:8)所示的序列组成。
11.根据权利要求2至8中任一项所述的寡核苷酸,其中所述有义链由GACAAGAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQIDNO:8.1)所示的序列组成。
12.一种用于降低乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)mRNA的表达的寡核苷酸,所述寡核苷酸包含与反义链形成双链体区的有义链,其中所述有义链包含GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQIDNO:8)所示的序列,其中所述反义链包含UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQIDNO:5.1)所示的序列,
其中所述反义链和所述有义链各自包含一个或多个2'-氟和2'-O-甲基修饰的核苷酸和至少一个硫代磷酸酯键,其中所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物,并且其中所述有义链与一个或多个N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)部分缀合。
13.一种用于降低乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)mRNA的表达的寡核苷酸,所述寡核苷酸包含与反义链形成双链体区的有义链,其中:
所述有义链包含如下序列:如GACAAAAAUCCUCACAAUAAGCAGCCGAAAGGCUGC(SEQIDNO:8)所示并且包含在第3、8-10、12、13和17位处的2'-氟修饰的核苷酸,在第1、2、4-7、11、14-16、18-26和31-36位处的2'-O-甲基修饰的核苷酸,以及至少一个硫代磷酸酯核苷酸间键,其中所述有义链与一个或多个N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)部分缀合;和
所述反义链包含如下序列:如UUAUUGUGAGGAUUUUUGUCGG(SEQIDNO:5.1)所示并且包含在第2、3、5、7、8、10、12、14、16和19位处的2'-氟修饰的核苷酸,在第1、4、6、9、11、13、15、17、18和20-22位处的2'-O-甲基修饰的核苷酸,以及至少三个硫代磷酸酯核苷酸间键,其中所述反义链的5'-核苷酸的糖的4'-碳包含磷酸酯类似物。
14.根据权利要求13所述的寡核苷酸,其中所述有义链包含在第1位与第2位核苷酸之间的硫代磷酸酯键。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的寡核苷酸,其中所述反义链包含在核苷酸1与2、2与3、3与4、20与21以及21与22之间的五个硫代磷酸酯键。
16.根据权利要求13至14中任一项所述的寡核苷酸,其中所述反义链的所述5’-核苷酸具有以下结构:
17.根据权利要求13至14中任一项所述的寡核苷酸,其中所述有义链上的–GAAA–序列的一个或多个核苷酸与单价GalNac部分缀合。
18.根据权利要求17所述的寡核苷酸,其中所述有义链上的所述–GAAA–序列的核苷酸各自与单价GalNac部分缀合。
19.根据权利要求18所述的寡核苷酸,其中–GAAA–基序包含以下结构:
其中:
L代表键、点击化学柄、或长度为1至20个包含的、连续的、共价键合的原子的接头,其选自取代和未取代的亚烷基、取代和未取代的亚烯基、取代和未取代的亚炔基、取代的和未取代的杂亚烷基、取代和未取代的杂亚烯基、取代和未取代的杂亚炔基及其组合;和
X是O、S或N。
20.根据权利要求19所述的寡核苷酸,其中L是乙缩醛接头。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的寡核苷酸,其中X是O。
22.根据权利要求16所述的寡核苷酸,其中–GAAA–序列包含以下结构:
23.根据权利要求2所述的寡核苷酸,其...
【专利技术属性】
技术研发人员:M·科赛尔,M·艾布拉姆斯,
申请(专利权)人:戴瑟纳制药公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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