用于抑制α-1抗胰蛋白酶表达的组合物和方法技术

本公开涉及可用于通过使用dsRNA，例如切酶底物siRNA(DsiRNA)剂，降低α‑1抗胰蛋白酶靶RNA和蛋白质水平的化合物、组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、α1-抗胰蛋白酶(a1at或serpina1或serpina1或aat)是属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)超家族的蛋白酶抑制剂。它通常被称为血清胰蛋白酶抑制剂。α1-抗胰蛋白酶也称为α-1蛋白酶抑制剂(a1pi)，因为它抑制种类多样的蛋白酶(gettins p.g.等人，chem rev102：4751-804)。它保护组织免受炎性细胞的酶(尤其是嗜中性粒细胞弹性蛋白酶)的影响，并且在血液中的参考范围为1.5-3.5克/升，但在急性炎症时其水平可升高数倍(kushner和mackiewicz，acute-phaseproteins：molecular biology，biochemistry and clinicalapplications(crc press)；1993，第1章，pp.3-19)。如果不存在aat，aat与弹性蛋白酶之间的平衡就会被破坏，并可能造成损害。在正常情况下，弹性蛋白酶在对抗感染方面发挥重要作用，但过多的话也会损害健康组织。在高浓度下，它对肺的内层和肺泡造成损害，更具体地说，在这样的情况下，弹性蛋白酶可以自由本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.用于降低α-1抗胰蛋白酶(A1AT)的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含15-30个核苷酸的反义链和15-50个核苷酸的有义链，其中所述反义链包含选自SEQ ID No：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30和32的核苷酸序列，其中所述有义链包含与所述反义链互补的互补区域，任选地其中所述有义链包含选自SEQ ID No：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29和31的核苷酸序列。

2.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：

3.用于降低α-1抗...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.用于降低α-1抗胰蛋白酶(a1at)的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含15-30个核苷酸的反义链和15-50个核苷酸的有义链，其中所述反义链包含选自seq id no：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30和32的核苷酸序列，其中所述有义链包含与所述反义链互补的互补区域，任选地其中所述有义链包含选自seq id no：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29和31的核苷酸序列。

2.根据权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述有义链和反义链包含选自下组的核苷酸序列：

3.用于降低α-1抗胰蛋白酶(a1at)的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含15-30个核苷酸的反义链和15-50个核苷酸的有义链，其中所述反义链包含与seq id no：26中所示的核苷酸序列有3个或更少核苷酸不同的至少19个连续核苷酸，并且所述有义链包含seq idno：25中所示的核苷酸序列。

4.根据权利要求3所述的寡核苷酸，其中所述有义链和反义链形成双链区域，其中所述反义链的长度为19至30个核苷酸。

5.根据权利要求3所述的寡核苷酸，其中所述反义链包含与seq id no：26的核苷酸序列有2个或更少核苷酸不同的至少19个连续核苷酸。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸。

7.根据权利要求6所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的所有核苷酸均被修饰。

8.根据权利要求6或7所述的寡核苷酸，其中所述经修饰的核苷酸包含2’-修饰。

9.根据权利要求8所述的寡核苷酸，其中所述2’-修饰选自2’-氟代修饰、2’-o-甲基修饰或其两者。

10.根据权利要求1-6中任一项所述的寡核苷酸，其中所述反义链包含22个核苷酸并且所述有义链包含36个核苷酸，其中所述反义链和有义链从5’至3’编号，并且其中以下位置中的一个或多个位置被2’-o-甲基修饰：所述有义链的位置1、2、4、6、7、12、14、16、18-26或31-36，和/或所述反义链的位置1、6、8、11-13、15、17或19-22。

11.根据权利要求1-6中任一项所述的寡核苷酸，其中所述反义链包含22个核苷酸并且所述有义链包含36个核苷酸，其中所述反义链和有义链从5’至3’编号，并且其中以下位置中的一个或多个位置被2’-氟代修饰：所述有义链的位置3、5、8-11、13、15或17，和/或所述反义链的位置2-5、7、9、10、14、16或18。

12.根据权利要求1-6中任一项所述的寡核苷酸，其中所述反义链包含22个核苷酸并且所述有义链包含36个核苷酸，其中所述反义链和有义链从5’至3’编号，并且其中以下位置中的一个或多个位置被2’-o-甲基修饰：所述有义链的位置1、2、4-7、11、14-16、18-26或31-36，和/或所述反义链的位置1、4、6、8-11、13、15、17、18或20-22；并且其中以下位置中的一个或多个位置被2’-氟代修饰：所述有义链的位置3、8-10、12、13和17，和/或所述反义链的位置2、3、5、7、12、14、16和19。

13.根据权利要求1-6中任一项所述的寡核苷酸，其中所述反义链包含22个核苷酸并且所述有义链包含36个核苷酸，其中所述反义链和有义链从5’至3’编号，并且其中以下位置中的一个或多个位置被2’-o-甲基修饰：所述有义链的位置1、2、4-7、11、14-16、18-26或31-36，和/或所述反义链的位置1、4、6、8、9、11-13、15、18或20-22；并且其中以下位置中的一个或多个位置被2’-氟代修饰：所述有义链的位置3、8-10、12、13或17，和/或所述反义链的位置2、3、5、7、10、14、16、17或19。

14.根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰的核苷酸间键合。

15.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中所述至少一个经修饰的核苷酸间键合是硫代磷酸酯键。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸在以下各位置之间具有硫代磷酸酯键：有义链的位置1和2、反义链的位置1和2、反义链的位置2和3、反义链的位置3和4、反义链的位置20和21以及反义链的位置21和22。

17.根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述反义链的第一个位置处的尿苷包含磷酸酯类似物。

18.根据权利要求17所述的寡核苷酸，其在所述反义链的位置1处包含以下结构：

19.根据前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述有义链包含表示为s1-l-s2的茎-环，其中s1与s2互补，并且其中l在s1与s2之间形成长度为3-5个核苷酸的环，并且任选地其中l为四环。

20.根据权利要求19所述的寡核苷酸，其中所述四环包含序列5’-gaaa’3’。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸附接至一个或多个n-乙酰半乳糖胺(galnac)部分。

22.根据权利要求20所述的寡核苷酸，其中所述有义链上的-gaaa-序列的一个或多个核苷酸缀合至单价galnac部分。

23.根据权利要求22或22所述的寡核苷酸，其中所述-gaaa-序列包含以下结构：

24.根据权利要求23所述的寡核苷酸，其中l为缩醛连接体。

25.根据权利要求23或权利要求24所述的寡核苷酸，其中x为o。

26.根据权利要求20和22-25中任一项所述的寡核苷酸，其中所述-gaaa-序列包含以下结构：

27.用于降低α-1抗胰蛋白酶(a1at)的表达的寡核苷酸，所述寡核苷酸包含15-30个核苷酸的反义链和15-50个核苷酸的有义链，其中所述反义链包含选自seq id no：34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98、100、102和104的核苷酸序列，其中所述有义链包含与所述反义链互补的互补区域，任选地其中所述有义链...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·D·布朗，N·W·普塞尔，赖正荣，
申请(专利权)人：戴瑟纳制药公司，
类型：发明
国别省市：