【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于编码核糖核酸在组织中的靶向递送、表达和调节的组合物和方法相关申请本申请要求2017年9月7日提交的英国专利申请第1714430.4号和2018年2月19日提交的美国临时专利申请第62/632,056号的优先权益，其通过引用的方式以全文并入本文中。
本专利技术涉及信使核糖核酸(mRNA)递送技术，通常基于纳米粒子的递送，和在多种治疗、诊断和预防适应症中制造和使用这些mRNA递送技术的方法。此类递送系统可用作独立干预，或与其它治疗组分组合。
技术介绍
基因疗法为将编码多核苷酸引入到患者的细胞中以便治疗疾病的过程。举例来说，突变和/或无功能的基因可以在靶细胞中被完整的复本替换。基因疗法通常依赖于病毒载体将译码多核苷酸引入到靶细胞中，但存在其它技术以在不使用病毒的情况下将多核苷酸递送到细胞。病毒的优点包括相对较高的可能转染速率，以及通过控制病毒进入靶细胞的结合蛋白将病毒靶向到特定细胞类型的能力。相比之下，将编码多核苷酸引入到细胞中的非病毒方法可能具有低转染速率的问题，以及具有针对特定器官和细胞类型的靶向表...
【技术保护点】
1.一种用于靶器官内的多肽表达的组合物，所述组合物包含：/n递送粒子；和/n至少一个mRNA序列，其与所述递送粒子复合、由所述递送粒子封装或以其它方式与所述递送粒子结合，所述mRNA序列包含：/n编码所述多肽的编码序列；/n至少一第一非翻译区(UTR)序列；/n至少一个微RNA(miRNA)结合位点序列；/n其中所述miRNA结合位点序列位于所述第一UTR序列内、紧邻所述第一UTR序列的5'或紧邻所述第一UTR序列的3'；和/n其中所述miRNA结合位点序列提供所述编码序列在所述靶器官内包含的第一细胞类型与第二细胞类型之间的差异表达。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 GB 1714430.4;20180219 US 62/632,0561.一种用于靶器官内的多肽表达的组合物，所述组合物包含：
递送粒子；和
至少一个mRNA序列，其与所述递送粒子复合、由所述递送粒子封装或以其它方式与所述递送粒子结合，所述mRNA序列包含：
编码所述多肽的编码序列；
至少一第一非翻译区(UTR)序列；
至少一个微RNA(miRNA)结合位点序列；
其中所述miRNA结合位点序列位于所述第一UTR序列内、紧邻所述第一UTR序列的5'或紧邻所述第一UTR序列的3'；和
其中所述miRNA结合位点序列提供所述编码序列在所述靶器官内包含的第一细胞类型与第二细胞类型之间的差异表达。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述递送粒子包含氨基醇类脂质。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述mRNA序列由所述递送粒子封装。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合物，其中所述递送粒子靶向所述靶器官。
5.根据权利要求4中任一项所述的组合物，其中：
所述递送粒子包含选自以下的靶向剂：蛋白质、肽、碳水化合物、糖蛋白、脂质、小分子和核酸；和
其中所述靶向剂优先与所述靶器官中的细胞结合。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合物，其中所述miRNA结合位点序列包含多个miRNA结合位点序列，任选地大于两个、适合地大于三个、通常大于四个结合位点序列。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述多个miRNA结合位点序列由大体上相同序列的重复序列构成。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述多个miRNA结合位点序列包含多个大体上不同的序列。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中所述第一细胞类型和第二细胞类型为选自由以下组成的组的不同选择：非赘生性细胞表型、癌前细胞表型和赘生性表型。
10.根据权利要求1到8中任一项所述的组合物，其中所述靶器官包含呈现不同miRNA表达谱的第一细胞类型和第二细胞类型。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的组合物，其中所述靶器官选自由以下组成的组：肝、脑、肺、乳房和胰脏。
12.根据权利要求1到11所述的组合物，其中所述至少一个微RNA(miRNA)结合位点序列包含一个或多个miRNA-122结合位点序列，包括其变异体和同源物。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的组合物，其中所述第一UTR序列位于所述编码序列的3'处。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的组合物，其中所述第一UTR序列位于所述编码序列的5'处。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的组合物，其中所述mRNA序列进一步包含第二UTR序列，其与所述靶器官内的所述至少第一细胞类型与第二细胞类型中的一个中所表达的UTR序列具有至少90％相似性。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的组合物，其中所述多肽包含治疗增强因子。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述治疗增强因子选自：肿瘤抑制蛋白、程序性细胞死亡蛋白、程序性细胞死亡途径的抑制剂、单克隆抗体或其片段或衍生物、序列特异性核酸酶、溶瘤病毒毒性因子、细胞因子、趋化因子、荧光标记蛋白和其组合。
18.根据权利要求16到17中任一项所述的组合物，其中所述治疗增强因子为选自由以下组成的组的免疫调节分子：
(i)涉及免疫反应和发炎的细胞因子，其选自以下中的一种或多种：TNFα、TNFβ、IFNα、IFNβ、IFNγ、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9和CXCL10；
(ii)树突细胞活化剂，其选自以下中的一种或多种：GM-CSF、TLR7和TLR9；
(iii)靶向选自以下中的一种或多种的细胞受体和其配体的分子：CD40、CD40L、CD160、2B4、Tim-3、GP-2、B7H3和B7H4；
(iv)TGFβ抑制剂；
(v)T细胞膜蛋白3抑制剂；
(vi)程序性死亡受体1(PD1)、程序性死亡配体1(PDL1)、程序性死亡配体2(PDL2)、细胞毒素T-淋巴细胞抗原4(CTLA4)和淋巴细胞活化基因3(LAG3)的抑制剂；和
(vii)NF-κB抑制剂。
19.根据权利要求1到18中任一项所述的组合物，其进一步包含溶瘤病毒，适合地选自病毒的巴尔的摩分类的第I-VII组中的任一者的病毒。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述溶瘤病毒选自包含以下中的一种或多种的组：水泡性口炎病毒、马拉巴病毒、脊髓灰质炎病毒、里奥病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、柯萨奇病毒A21、细小病毒、单纯疱疹病毒1型和腺病毒。
21.一种用于靶器官内的多肽表达的分离mRNA序列，所述序列包含：
编码所述多肽的至少一个编码序列；
至少一第一非翻译区(UTR)序列；
至少一个微RNA(miRNA)结合位点序列；
其中所述miRNA结合位点序列位于所述第一UTR序列内、紧邻所述第一UTR序列的5'或紧邻所述第一UTR序列的3'；和
其中所述miRNA结合位点序列允许所述编码序列在所述靶器官内的不同细胞类型中的差异表达。
22.根据权利要求21所述的分离mRNA序列，其中mRNA序列包含多个微RNA(miRNA)结合位点序列。
23.根据权利要求22所述的分离mRNA序列，其中所述mRNA序列包含大于两个、适合地大于三个、通常大于四个结合位点序列。
24.根据权利要求17所述的分离mRNA序列，其中所述多个miRNA结合位点序列包含多个大体上不同的序列。
25.根据权利要求21到24中任一项所述的分离mRNA序列，其中所述第一细胞类型和第二细胞类型为选自包含以下的组的不同选择：非赘生性细胞、转化细胞表型、癌前表型和赘生性表型。
26.根据权利要求21到25所述的分离mRNA序列，其中所述靶器官选自由以下组成的组：肝、脑、肺、乳房和胰脏。
27.根据权利要求21到26所述的分离mRNA序列，其中所述多肽包含治疗增强因子。
28.根据权利要求27所述的分离mRNA序列，其中所述治疗增强因子为选自由以下组成的组的免疫调节分子：
(i)涉及免疫反应和发炎的细胞因子，其选自以下中的一种或多种：TNFα、TNFβ、IFNα、IFNβ、IFNγ、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL9和CXCL10；
(ii)树突细胞活化剂，其选自以下中的一种或多种：GM-CSF、TLR7和TLR9；
(iii)靶向选自以下中的一种或多种的细胞受体和其配体的分子：CD40、CD40L、CD160、2B4、Tim-3、GP-2、B7H3和B7H4；
(iv)TGFβ抑制剂；
(v)T细胞膜蛋白3抑制剂；
(vi)程序性死亡受体1(PD1)、程序性死亡配体1(PDL1)、程序性死亡配体2(PDL2)、细胞毒素T-淋巴细胞抗原4...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·米科尔，S·安托斯奇克，
申请(专利权)人：联合治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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