冷冻干燥系统和方法技术方案

本发明专利技术提供了用于冷冻干燥或冻干的系统和方法。在冷冻步骤中，待冷冻的材料或溶液首先置于接近或低于其冷冻温度的温度，随后冷冻干燥室中的压力下降以诱导材料形核。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及冷冻千燥方法，尤其涉及诱导材料冷冻形核的方 法，其中所述材料初始冷却到低于相变温度的温度，然后减压以在材料 中诱导冷冻形核。
技术介绍
对冷冻干燥或冻干过程的冷冻阶段中通常随机的形核过程进 行控制，以减少完成冷冻干燥所需的加工时间和增加最终产物中瓶与瓶 之间的产物均匀性，在本领域中会是非常理想的。在典型的药物冷冻干 燥过程中，含有共同的水溶液的多个小瓶被放置在架子上，所述架子通 常以受控速度冷却到低温。每个小瓶中的水溶液冷却到低于该溶液的热 力学冷冻温度，保持在过冷的亚稳液体状态直到发生形核。所有小瓶的形核温度范围在接近所述热力学冷冻温度的温度 和明显低于所述热力学冷冻温度的某个值(例如，至多大约30°C )之间 随机分布。这种形核温度分布导致冷冻干燥制品的水晶结构和最终的物 理性质在瓶与瓶之间有变化。而且，冷冻干燥过程的干燥阶段必须过分 长以包容由所述自然随机形核现象带来的水晶尺寸和结构的范围。已经采用添加剂来增加过冷溶液的形核温度。这些添加剂可 以采用许多形式。公知的是一些细菌(比如，假单胞菌)合成有助于在 过冷水溶液中形成水核的蛋白质。细菌或者其分离蛋白质可以加入到溶 液中以增加形核温度。多种无机添加剂也显示出形核效应；最常见的这 类添加剂是碘化银，Agl。 一般而言，任何添加剂或污染物具有充当形 核剂的潜力。在含有高颗粒水平的环境中制备的冷冻干燥小瓶通常比在 低颗粒环境中制备的d 、瓶在更低的过冷度下形核和冷冻。所有上述形核剂标记为"添加剂"，因为它们改变于其中它们成为相变核心的介质的组成。对于FDA ^见定和许可的冷冻干燥药物 制品而言，这些添加剂通常是不能接受的。这些添加剂也不提供对小瓶 形核和冷冻时的时间和温度的控制。相反，添加剂仅仅提高小瓶的平均形核温度。水晶自身能够在过冷水溶液中充当形成水的形核剂。在"水 雾"方法中，湿的冷冻干燥器填充有冷气体以制备小水颗粒的蒸气悬浮 体。冰颗粒输送到小瓶中，当它们接触流体界面时引发形核。"水雾，，方法并不在受控的时间和温度来同时控制多个小瓶 的形核。换而言之，在引入冷蒸气进入冷冻干燥器中时，形核事件并不 同时或者瞬时在所有小瓶中发生。冰晶将花费一些时间进入到每个小瓶 中来引发形核，对于在冷冻干燥器中不同位置的小瓶而言输送时间可能 不同。对于大规模的工业冷冻干燥器而言，"冰雾"方法的实施会要求 系统设计变化，因为需要内部对流设备来辅助在冷冻干燥器中获得"水 雾"的更均匀分布。当冷冻干燥器架子连续冷却时，第一个小瓶冷冻和 最后一个小瓶冷冻之间的时间差在小瓶之间形成温度差，这增加了冷冻 干燥制品中小瓶和小瓶之间的不均匀性。通过刻划、刮擦或者粗糙化对小瓶进行预处理，也已经用来 降低形核所需的过冷度。对于其它现有技术方法而言，小瓶预处理也并 不在各个小瓶形核和冷冻时对时间和温度进行任何程度的控制，而是仅 仅提高所有小瓶的平均形核温度。也采用振动来在亚稳材料中引发相变。足以引发形核的振动 在频率高于10kHz时发生，并可以采用各种装置制备。通常将该频率范 围内的振动称为"超声，，，但是在10kHz-20kHz范围内的频率通常在 人类的听力范围内。超声振动通常在过冷溶液中产生气穴现象，或者形 成小气泡。在该短暂的或者惯性的(inertial)气穴现象中，气泡快速长 大和坍塌，导致非常高的局部压力和温度波动。在亚稳材料中超声振动 引发形核的能力通常归因于短暂气穴现象导致的紊乱。其它称作稳定的 或者非惯性的气穴现象，特征在于气泡显示出稳定的体积或者形状振 荡，而没有坍塌。美国专利申请20020031577A1公开了超声振动即使在 稳定的气穴现象中也能够诱发形核，但是没有对该现象进行解释。GB 专利申请2400901A也公开了采用频率高于10kHz的振动在溶液中造成 气穴并因而形核的可能性可以通过减低溶液周围的环境压力或者在溶液中熔解挥发性流体而增加。电冷冻方法在过去也用于在过冷液体中诱导形核。电冷冻通方式或脉冲方式传递相对高的电场(~1 V/nm)。在典型冷冻干燥应用 中和电冷冻方法相关的缺点包括实现和保持的相对复杂性和成本，尤其对于采用多个小瓶或容器的冷冻干燥应用而言。同样，电冷冻不能直接 用于含有离子物种(例如NaCl)的溶液中。最近，有研究实验了 "真空诱导表面冷冻"的概念(参见例 如美国专利No.6684524)。在所述"真空诱导表面冷冻"中，含有水溶 液的小瓶被加载到冷冻干燥器中的温控架子上，开始保持在大约10摄 氏度。冷冻干燥室随后抽空至接近真空压力(例如，lmbar),这导致 水溶液的表面冷冻至数毫米的深度。随后释放真空和将架子温度降到低 于溶液凝固点，使得水晶体可以从预先冷冻的表面层生长通过溶液的剩 余部分。在典型冷冻干燥应用中实施这种"真空诱导表面冷冻"过程的 主要不足在于在所述条件下溶液出现剧烈沸腾或者排气的高风险。改善对形核过程的控制能够使冷冻干燥器中的所有未冷冻的 药物溶液小瓶在更窄的温度和时间范围内冷冻，由此产生瓶与瓶之间均 匀性更大的冷冻干燥制品。对最小形核温度的控制能够在小瓶中形成水 晶体结构，并使得冷冻干燥过程显著加速。所以，需要在各种冷冻过程，包括冷冻干燥或冻干过程的冷 冻阶段，中对随机形核过程进行控制，以减少完成冷冻干燥所需的加工 时间和改善最终制品中瓶与瓶之间的制品均匀性。所以，提供具有一些 或优选所有上述特征的方法会是合意的。
技术实现思路
本专利技术可以表征为冷冻干燥材料的方法，包括如下步骤(i) 以规定的冷却速率冷却室中的材料；(ii)降低室干燥器中的压力，以 在材料中诱导冷冻形核；(iii)进一步冷却所述形核的材料到最终温度 或以下以冷冻材料；和(iv)干燥材料以制备具有减少的水分或溶剂的 干燥制品。本专利技术也可以表征为包含如下的冷冻干燥系统具有受控气 氛和一个或更多个用于夹持一个或多个材料容器或小瓶的架子的室；对室内的架子温度进行控制以控制材料温度的机构；连接到所述室并用于 从室中去除任何溶剂或水分的冷凝器；和用于控制所述室的压力的机 构，以在冷冻过程中使所述室快速减压以在材料中诱导相变和在干燥过 程中保持低压。附图说明根据结合附图给出的下列更详细描述，本专利技术的上述和其它 方面、特征和优点将更加显而易见，其中图，并进一步示出了溶液的形核温度范围； '' ''、图2示出了根据本专利技术的方法承受伴随着减压形核的平衡冷冻过程的溶液的温度时间关系图；图3示出了根据本专利技术的方法承受伴随着减压形核的动态冷冻过程的溶液的温度时间关系图；和图4示意性示出了根据本专利技术的冷冻干燥系统。专利技术详述形核是在材料小区域中相变的开始。例如，相变可以是由液 体形成晶体。通常和溶液冷冻相关的结晶过程(即，由溶液形成固体晶 体)开始于形核事件，然后是晶体生长。在结晶过程中，形核是如下步骤其中分散在溶液或其它材 料中的所选分子开始聚集起来形成纳米尺度的簇，从而在目前的操作环 境下变得稳定。这些稳定的簇构成核。簇需要达到临界尺寸以便变成稳 定的核。所述临界尺寸通常由操作条件比如温度、污染、超饱和度等来 确定，能够在溶液的样品之间变化。正是在形核事件过程中溶液中的原 子以预定周期方式排列限定了该晶体结构。晶体生长是成功获得临界簇尺寸的核的后续本文档来自技高网...

【技术保护点】
材料冷冻干燥方法，包括如下步骤：　以规定的冷却速率冷却室中的所述材料；　降低所述室中的所述压力以在所述材料中诱导冷冻形核；　进一步冷却所述形核的材料到最终温度或低于最终温度以冷冻所述材料；　干燥所述冷冻的材料以制备具有降低的水分或溶剂的干燥制品。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TH加斯泰尔，RR塞弗，B赫内克，N格林特，ML费尔东，
申请(专利权)人：普莱克斯技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]