诱导材料成核的方法技术

提供了诱导材料成核的方法。公开的方法包括使材料达到接近或低于相变温度的温度和改变压力诱导材料成核的步骤。公开的方法用于冷冻干燥过程，尤其是药物冷冻干燥过程。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种成核方法，更具体地，涉及一种诱导材料中相变 成核的方法，其中最初使材料达到接近或低于相变温度的温度，随后 减压以便诱导材料的成核。
技术介绍
控制冻干或冷冻干燥法冷冻阶段中成核的通常随机过程以同时 减少完成冷冻干燥所需处理时间和增加成品中瓶与瓶之间产品均匀 性在本领域中是非常希望的。在典型的药物冷冻干燥法中，将包含普 通水溶液的多个瓶放在架上，架通常以控制速度被冷却到低温。每个 瓶中的水溶液被冷却到低于溶液的热力学冻结温度并保持在过冷亚 稳液态直到成核发生。瓶上成核温度范围随机分布在接近热力学冻结温度的温度和明显 低于热力学冻结温度(例如，直到约30°C )的一些值之间。这种成核 温度分布导致冰晶结构和最终冻干产品的物理性质的瓶与瓶差异。另 外，冷冻千燥法的干燥阶段必须非常长以适应自然随机成核现象产生 的冰晶尺寸范围和结构。已使用添加剂增加过冷溶液的成核温度。这些添加剂可呈现多种 形式。众所周知，某些细菌(例如丁香假单胞菌)合成能在过冷水溶 液中帮助有核冰形成的蛋白质。可将细菌或它们的分离蛋白加入到溶 液中提高成核温度。几种无机添加剂也表现出成核作用；最常见的这 类添加剂为^f舆化4艮Agl。通常，任何添加剂或污染物都具有用作成核 剂的可能。在包含高的颗粒物水平的环境中制备的冻干瓶通常在比低颗粒物环境中制备的瓶低的过冷程度下成核和冻结。所有上述成核剂都被列为"添加剂"，因为它们改变了它们相变成核所在介质的组成。对于FDA规定和认可的冻干药物产品，这些添 加剂一般不能被接受。当瓶成核和冻结时，这些添加剂也不能提供对 时间和温度的控制。相反，添加剂仅仅对提高瓶的平均成核温度起作 用。冰晶可自身用作过冷水溶液中冰形成的成核剂。在"水雾"方法 中，湿的冷冻干燥机充满冷气体以产生小冰粒的气相悬浮体。冰粒被 转移到瓶内并在它们接触流体界面时引发成核。"冰雾"方法不能以控制的时间和温度同时控制多个瓶的成核。换句话说，当引入冷蒸汽到冻干机内时，成核事件不能在所有瓶内同 时或瞬时发生。冰晶将用一定时间进入每个瓶以引发成核，并且对于 冻干机内不同位置的瓶，迁移时间可能不同。对于大型工业冻干机，"冰雾"方法的实施将要求系统设计变化，因为可能需要内部对流装 置来帮助"冰雾"在整个冻千机内内的更均匀分布。当冻干机架被连 续冷却时，第 一个瓶冻结时和最后一个瓶冻结时之间的时间差将在瓶 之间产生温度差异，这将增加冻干产品中瓶与瓶之间不均匀性。利用刻划、刮擦或粗糙化的瓶预处理也用于降低成核所需要的过 冷程度。同其它现有技术方法一样，瓶预处理也不能在单个瓶成核和 冻结时提供对时间和温度的任何程度控制，而是仅仅提高了所有瓶的 平均成核温度。振动也用于亚稳材料中的相变成核。足以诱导成核的振动发生在 超过10kHz的频率下，并可使用各种设备产生。通常这种频率范围内 的振动被称为"超声"，但在10kHz-20kHz范围内的频率一般在人的 听觉范围内。超声振动经常在过冷溶液中产生气穴现象或形成小气 泡。在瞬时或惯性气穴现象状态下，气泡迅速长大并破裂，导致非常 高的局部压力和温度波动。超声振动诱导亚稳材料成核的能力通常归 因于瞬时气穴现象引起的扰动。命名为稳定或非惯性的其它气穴现象 状态特征在于表现出稳定体积或形状振荡而不破裂的气泡。美国专利 申请20020031577 Al公开了超声振动可诱导成核，即使在稳定气穴 现象状态下，但没有提供这种现象的解释。GB专利申请2400901A也 公开了可通过降低溶液附近的环境压力或在溶液中溶解挥发性流体来增加使用频率超过10kHz的振动在溶液中引起气穴现象并因此成核 的可能性。过去还使用电冷冻法诱导过冷液体中的成核。通常通过在浸没于 过冷液体或溶液中的间隔窄的电极之间以连续或脉沖方式输送相对 高的电场(~1 V/nm)实现电冷冻。与典型冻干应用中的电冷冻方法 有关的不足包括实施和维护的相对复杂性和成本，尤其对于使用多个 瓶或容器的冻干应用。而且，电冷冻不能直接应用于包含离子物种的 溶液(例如NaCl )。最近，存在检查"真空诱导表面冷冻，，原理的研究(参见例如美 国专利6684524 )。在这种"真空诱导表面冷冻"中，将包含水溶液 的瓶装载在冷冻干燥机中的温度控制架上并最初保持在约l(TC下。然 后对冷冻干燥室抽真空至近真空压力(例如lmbar)，这使水溶液表 面冻结至几毫米的深度。随后释放真空和降低架温度到溶液凝固点以 下允许通过溶液的剩余部分从预冻结的表面层生长冰晶。在典型冻结 应用中实施这种"真空诱导表面冷冻"方法的主要缺陷在于在指定条 件下使溶液剧烈沸腾或脱气的高风险。对成核方法的改进控制能使冷冻干燥机中所有解冻药物溶液瓶的 冻结在更窄的温度和时间范围内发生，从而产生在瓶与瓶之间具有更 大均勻性的冻干产品。控制最小成核温度能影响瓶内形成的冰晶结构 并允许大大加速的冷冻干燥过程。因此，需要在包括冷冻干燥的冷冻阶段的各种冷冻过程或冻干过 程中控制成核随机过程以减少完成冷冻干燥所需的处理时间和提高 最终产品中瓶与瓶之间的产品均匀性。因此希望提供具有部分或优选 全部上述特征的方法。专利技术积克述本专利技术特征在于诱导材料中相变成核的方法，方法包括使材料达 到接近或低于材料相变温度的温度和降低压力诱导材料中相变成核 的步骤。本专利技术特征还在于控制溶液冷冻过程的方法，包括步骤以指定 的冷却速度冷却溶液；快速降j氐压力以i秀导溶液成核；和继续冷却成 核的溶液到指定最终温度以冷冻溶液。当溶液达到所需的成核温度或在开始冷却步骤后在所需的时间开始减压。本专利技术特征又在于一种凝固方法，包括步骤冷却材料到接近或 低于相变温度的温度；快速降低材料附近的压力以诱导材料成核；和 继续冷却成核的材料到指定最终温度以促进材料凝固。最后，本专利技术特征在于一种控制气体冷凝过程的方法，包括步骤 冷却气体到接近或低于相变温度的温度；快速降低压力以诱导气体内 的成核；和继续冷却成核的气体到指定最终温度以冷凝气体。附图简述从结合附图提供的以下更详细描述中将更清楚本专利技术的上述和其 它方面、特征和优点，其中附图说明图1为描绍 示溶液成核温度范围的图2为描绘根据本发曰/ 液的温度对时间曲线的图；和图3为描 液的温度对时间曲线的图专利技术详述成核是材料小区域中相变的开始。例如，相变可为从液体形成晶 体。通常与溶液冷冻有关的结晶过程(即由溶液形成固体晶体)以成 核事件开始然后是晶体生长。在结晶过程中，成核为其中溶液或其它材料中分散的所选分子开 始聚集形成纳米尺度的簇以便在当前操作条件下变得稳定的步骤。这 些稳定的簇构成核。簇需要达到临界尺寸以便变成稳定的核。这种临 界尺寸通常用操作条件如温度、污染物、过饱和程度等来指示，并可 在一个溶液样品到另一个之间变化。正是在成核事件中，溶液中的原 子以限定晶体结构的规定周期方式排列。晶体生长为成功获得临界簇尺寸的核的后续生长。取决于条件， 成核或晶体生长可互相占优势，结果，得到具有不同尺寸和形状的晶 体。晶体尺寸和形状的控制构成工业制造如药物工业制造中的主要挑 战。本专利技术方法涉及 一 种控制材料中发生成核相变的时间和/或温度 的方法。在冷冻应用中，材料能自发成核并开始改变相的概率与材料 的过冷程度和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种诱导材料中相变成核的方法，包括步骤：　使材料达到接近或低于相变温度的温度；和　降低材料附近的压力以诱导材料中相变成核。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：TH加斯泰尔三世，RR塞弗，B哈内克，N格林特，ML维尔东，
申请(专利权)人：普莱克斯技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]