【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】重组人类酸性α-葡萄糖苷酶
本申请案主张2017年5月15日申请的美国临时申请案序列号第62/506,561号、2017年5月15日申请的美国临时申请案序列号第62/506,569号、2017年5月15日申请的美国临时申请案序列号第62/506,574号、2017年9月27日申请的美国临时申请案序列号第62/564,083号、2017年10月3日申请的美国临时申请案序列号第62/567,334号、2018年1月16日申请的美国临时申请案序列号第62/618,021号、2018年1月31日申请的美国临时申请案序列号第62/624,638号、及2018年4月20日申请的美国临时申请案序列号第62/660,758号的权益,主张这些申请案中每一者的优先权且其中每一者以全文引用方式并入本文。本专利技术涉及医学、遗传学及重组醣蛋白生物化学领域,且具体来说,是关于重组人类α-葡萄醣苷酶(recombinanthumanα-glucosidase;rhGAA)组合物,其具有较高总含量的带甘露糖-6-磷酸酯的N-聚醣,从而有效地靶向细胞上的CIMPR且随后将rhGAA递送至溶酶体,在溶酶体中,所述rhGAA可分解异常高水平的所累积肝醣。本专利技术的rhGAA相较于传统rhGAA产品展现优异的对肌细胞的靶向及向溶酶体之后续递送且展现其他药物动力学性质,使得其尤其有效地用于患有庞贝病的受试者的酶替代疗法。本专利技术也提供用于治疗庞贝病的方法,其包含向个体施用rhGAA及药理学伴护蛋白的组合。例如,在一些实施例中,本专利技术提供用于治疗庞贝病的 ...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的庞贝病的方法,其包含以下步骤:向所述受试者施用来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的重组人类酸性α-葡萄醣苷酶(rhGAA)分子的群体;/n其中所述rhGAA分子包含七个潜在N-醣基化位点;/n其中所述rhGAA分子平均包含3-4个甘露糖-6-磷酸酯(M6P)残基;/n其中当使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定时,所述rhGAA分子在所述第一潜在N-醣基化位点处平均包含每摩尔rhGAA至少约0.5摩尔双甘露糖-6-磷酸酯(双M6P);且/n其中rhGAA的所述群体是以能够逆转所述受试者的疾病进程的剂量施用。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170515 US 62/506,561;20170515 US 62/506,569;20171.一种治疗有需要的受试者的庞贝病的方法,其包含以下步骤:向所述受试者施用来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的重组人类酸性α-葡萄醣苷酶(rhGAA)分子的群体;
其中所述rhGAA分子包含七个潜在N-醣基化位点;
其中所述rhGAA分子平均包含3-4个甘露糖-6-磷酸酯(M6P)残基;
其中当使用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定时,所述rhGAA分子在所述第一潜在N-醣基化位点处平均包含每摩尔rhGAA至少约0.5摩尔双甘露糖-6-磷酸酯(双M6P);且
其中rhGAA的所述群体是以能够逆转所述受试者的疾病进程的剂量施用。
2.根据权利要求1所述的方法,其中逆转疾病进程包括减小的所述受试者的肌肉中的溶酶体大小。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中逆转疾病进程包括解决的所述受试者的肌肉中的自噬堆积。
4.根据权利要求3所述的方法,其中在治疗之后所述受试者中分析的肌肉纤维的少于65%具有自噬堆积。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述受试者是ERT切换患者。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述ERT切换患者先前已经用阿葡糖苷酶α治疗了至少两年。
7.根据权利要求1-6所述的方法,其中在治疗之后所述受试者中分析的肌肉纤维的至少36%具有正常或接近正常的外观。
8.一种治疗有需要的受试者的庞贝病的方法,其包含以下步骤:向所述受试者施用来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的重组人类酸性α-葡萄醣苷酶(rhGAA)分子的群体;
其中所述rhGAA分子包含七个潜在N-醣基化位点;
其中所述rhGAA分子平均包含3-4个甘露糖-6-磷酸酯(M6P)残基;
其中当使用LC-MS/MS测定时,所述rhGAA分子在所述第一潜在N-醣基化位点处平均包含每摩尔rhGAA至少约0.5摩尔双甘露糖-6-磷酸酯(双M6P);且
其中在治疗之后所述受试者的肌肉中的所述肝醣含量比当以相同剂量施用阿葡糖苷酶α时较快地减少。
9.根据权利要求8所述的方法,其中在治疗之后所述受试者的肌肉中的所述肝醣含量以比当以相同剂量施用阿葡糖苷酶α时的速率快至少约1.25、1.5、1.75、2.0、或3.0倍的速率减少。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法,其中在治疗之后,在一次、两次、三次、四次、五次、或六次施用之后评定时,所述受试者的肌肉中的所述肝醣含量是比当以相同剂量施用阿葡糖苷酶α时更有效地减少。
11.根据权利要求10所述的方法,其中在治疗之后所述受试者的肌肉中的所述肝醣含量是比当以相同剂量施用阿葡糖苷酶α时至少约10%、20%、30%、50%、75%、或90%更有效地减少。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法,其中所述肝醣含量是在六次施用之后评定。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法,其中所述受试者在治疗之后展现减少水平的尿己糖四醣。
14.根据权利要求13所述的方法,其中在治疗之后六个月时尿己糖四醣的所述水平相较于基线减少至少30%。
15.根据权利要求13所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT切换患者或无行动力的ERT切换患者,且其中在治疗之后六个月时所述受试者的尿己糖四醣的水平相较于基线减少至少35%。
16.根据权利要求13所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT原始患者且在治疗之后六个月时所述受试者的尿己糖四醣的水平相较于基线减少至少45%。
17.一种治疗有需要的受试者的庞贝病的方法,其包含以下步骤:向所述受试者施用来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的重组人类酸性α-葡萄醣苷酶(rhGAA)分子的群体;
其中所述rhGAA分子包含七个潜在N-醣基化位点;
其中所述rhGAA分子平均包含3-4个甘露糖-6-磷酸酯(M6P)残基;
其中当使用LC-MS/MS测定时,所述rhGAA分子在所述第一潜在N-醣基化位点处平均包含每摩尔rhGAA至少约0.5摩尔双甘露糖-6-磷酸酯(双M6P);且
其中rhGAA分子的所述群体是以能够改善所述受试者的运动功能的剂量施用。
18.根据权利要求17所述的方法,其中所述受试者中的所述改善的运动功能是通过选自由以下各项组成的群的至少一种运动功能测试测量:六分钟步行测试(6MWT)、计时起立行走测试、四层楼梯攀爬测试、十米步行测试、Gowers氏测试、步态-楼梯-gower-椅子(GSGC)测试、或前述的组合。
19.根据权利要求18所述的方法,其中相较于基线,在治疗之后六个月时所述受试者的6MWT距离增加至少20米,在治疗之后六个月时所述受试者的计时起立行走测试时间减少至少1秒,在治疗之后六个月时所述受试者的四层楼梯攀爬测试减少至少0.6秒,在治疗之后六个月时所述受试者的十米步行测试时间减少至少0.7秒,在治疗之后六个月时所述受试者的Gowers氏测试时间减少至少1秒,或在治疗之后六个月时所述受试者的GSGC记分减少至少1。
20.根据权利要求18所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT切换患者,且其中,相较于基线,在治疗之后六个月时所述受试者的6MWT距离增加至少20米,在治疗之后六个月时所述受试者的计时起立行走测试时间减少至少1.5秒,在治疗之后六个月时所述受试者的四层楼梯攀爬测试时间减少至少0.6秒,或在治疗之后六个月时所述受试者的Gowers氏测试时间减少至少1秒。
21.根据权利要求18所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT原始患者,且其中,相较于基线,在治疗之后六个月时所述受试者的6MWT距离增加至少40米,在治疗之后六个月时所述受试者的计时起立行走测试时间减少至少1秒,在治疗之后六个月时所述受试者的四层楼梯攀爬测试减少至少0.6秒,在治疗之后六个月时所述受试者的十米步行测试时间减少至少0.7秒,或在治疗之后六个月时所述受试者的GSGC记分减少至少1。
22.根据权利要求18所述的方法,其中所述受试者先前接收阿葡糖苷酶α酶替代疗法,其中相较于在所述先前阿葡糖苷酶α酶替代疗法之后所述受试者的运动功能测试结果,在利用rhGAA的所述群体治疗之后所述受试者展现至少一种运动功能的改善。
23.一种治疗有需要的受试者的庞贝病的方法,其包含以下步骤:向所述受试者施用来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的重组人类酸性α-葡萄醣苷酶(rhGAA)分子的群体;
其中所述rhGAA分子包含七个潜在N-醣基化位点;
其中所述rhGAA分子平均包含3-4个甘露糖-6-磷酸酯(M6P)残基;
其中当使用LC-MS/MS测定时,所述rhGAA分子在所述第一潜在N-醣基化位点处平均包含每摩尔rhGAA至少约0.5摩尔双甘露糖-6-磷酸酯(双M6P);且
其中rhGAA分子的所述群体是以能够改善所述受试者的上身力量的剂量施用。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述受试者的所述改善的上身力量是通过徒手肌肉力量记分测量。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT切换患者且在治疗之后六个月时展现相较于基线的至少1的上身徒手肌肉力量记分的改善。
26.根据权利要求24所述的方法,其中所述受试者为无行动力的ERT切换患者且在治疗之后六个月时展现相较于基线的至少5.5的上身徒手肌肉力量记分的改善。
27.根据权利要求23所述的方法,其中所述受试者的所述改善的上身力量为改善的上肢力量,其中上肢力量是通过选自由以下各项组成的群的至少一种上肢肌群的定量肌肉测试或徒手肌肉测试测量:肩膀内收、肩膀外展、肘屈曲、及肘伸展。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述受试者为无行动力的ERT切换患者,且其中,相较于基线,在治疗之后六个月时所述受试者的肩膀内收改善至少8磅的力,在治疗之后六个月时所述受试者的肩膀外展改善至少1磅的力,在治疗之后六个月时所述受试者的肘屈曲改善至少2磅的力,或在治疗之后六个月时所述受试者的肘伸展改善至少5磅的力。
29.根据权利要求23所述的方法,其中所述受试者为有行动力的且在治疗之后进一步展现改善的下身力量及/或全身力量。
30.根据权利要求23所述的方法,其中所述受试者先前接收阿葡糖苷酶α酶替代疗法,其中相较于在所述先前阿葡糖苷酶α酶替代疗法之后所述受试者的上身力量,在利用rhGAA的所述群体治疗之后所述受试者展现上身力量的改善。
31.一种治疗有需要的受试者的庞贝病的方法,其包含以下步骤:向所述受试者施用来自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的重组人类酸性α-葡萄醣苷酶(rhGAA)分子的群体;
其中所述rhGAA分子包含七个潜在N-醣基化位点;
其中所述rhGAA分子平均包含3-4个甘露糖-6-磷酸酯(M6P)残基;
其中当使用LC-MS/MS测定时,所述rhGAA分子在所述第一潜在N-醣基化位点处平均包含每摩尔rhGAA至少约0.5摩尔双甘露糖-6-磷酸酯(双M6P);且
其中rhGAA分子的所述群体是以能够改善所述受试者的肺功能的剂量施用。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者中的所述改善的肺功能是通过选自由以下各项组成的群的至少一个肺功能测试来测量:直立用力肺活量(FVC)测试、最大呼气压(MEP)测试、最大吸气压(MIP)测试、及前述的组合。
33.根据权利要求32所述的方法,其中相较于基线,在治疗之后六个月时所述受试者的FVC改善至少4%,在治疗之后六个月时所述受试者的MEP改善至少16厘米水柱,或在治疗之后六个月时所述受试者的MIP改善至少0.3厘米水柱。
34.根据权利要求32所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT切换患者且其中,相较于基线,在治疗之后六个月时所述受试者的MEP改善至少16厘米水柱。
35.根据权利要求32所述的方法,其中所述受试者为有行动力的ERT原始患者且其中,相较于基线,在...
【专利技术属性】
技术研发人员:H·杜,拉塞尔·戈乔尔,里奇·肯纳,易·伦,亨·査尔,谢尔盖·特斯勒,温迪·桑德兰,恩里克·迪隆,
申请(专利权)人:阿米库斯治疗学公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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