肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的肾胺酶相关活性多肽RP220的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。进一步的，所述的肾脏疾病为狼疮性肾炎。本发明专利技术发现renalase相关活性肽RP220可缓解LN小鼠疾病活动，减轻肾组织损伤；RP220的肾脏保护作用是通过下调NLRP3表达，抑制LN模型小鼠肾脏促炎症因子表达；同时调节巨噬细胞活性，减少炎症因子合成发挥作用。RP220可以作为将来LN干预治疗的新靶点和治疗措施。

The use of rp220 in the preparation of drugs for the treatment of renal diseases

【技术实现步骤摘要】
肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途
：本专利技术属于生物医药领域，涉及一种肾胺酶相关活性多肽RP220，具体来说是一种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途。
技术介绍
：系统性红斑狼疮(Systemiclupuserythematosus，SLE)是一种由多因素共同作用引发自身免疫耐受缺失，免疫系统功能紊乱所导致的多系统自身免疫性疾病，好发于育龄期女性，患者临床表现多样，组织损伤可累及皮肤、关节、肾脏、中枢神经系统、心血管系统、浆膜、血液系统和免疫系统。SLE的发病具有显著的人种、性别和种族差异，中国人群SLE的发病率显著高于白种人。狼疮性肾炎(Lupusnephritis，LN)是SLE患者最常见的严重并发症之一，约有75％的SLE患者疾病累及肾脏，出现临床症状和体征；近100％的SLE患者存在肾脏病理损伤表现。SLE患者的肾脏受累程度是并发症发生和不良预后的重要影响因素。LN也是我国常见的继发性肾小球疾病，尽管近年来不断有新型免疫抑制剂被研发并运用于临床，LN患者的疗效也得到显著改善；但仍有不少患者预后不佳，其中约有20％的LN患者最终会进展为(endstagerenaldisease，ESRD)，需肾脏替代治疗。随着医疗事业的不断发展进步，LN患者所需的医疗费用在近年来有上升趋势，也给患者带来较重的心理和经济负担。目前对SLE这一自身免疫性疾病的研究正逐渐深入，对其发病机制和药物干预的基础研究常在多种自发自身免疫性疾病，且症状与SLE患者类似的小鼠品系中进行。主要研究的小鼠品系包括MRL/lpr、BSXB和NZB/W杂交一代，这些小鼠以血循环自身抗体滴度显著升高、系统性血管炎、皮肤及肾脏损伤为特征，最终由于肾功能不全、高血压或自发性出血而导致早发死亡。LN发病机制非常复杂，目前尚未完全阐明。对LN发病机制的了解主要来自于多种自发SLE并伴有显著肾小球肾炎小鼠模型的研究。自发LN小鼠模型包括MRL/lpr小鼠，NZB/WF1代小鼠以及NZM2328和NZM2410小鼠。对LN模型小鼠的研究发现，小鼠体内大量自身抗体的产生导致循环免疫复合物形成并沉积于肾脏，激活补体和Fcγ受体，引起细胞增殖，促进促炎症因子和细胞因子释放，参与肾脏损伤。多种免疫细胞包括巨噬细胞，树突状细胞，B淋巴细胞，T淋巴细胞等均参与LN的发病；固有免疫细胞和适应性免疫细胞在疾病时合成并释放I型IFN(Interferon)，肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、单核细胞趋化因子(monocytechemotacticprotein1，MCP-1)、IL-6、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted，RANTES)、肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂(Tumornecrosisfactor-likeweakinducerofapoptosis，TWEAK)等多种细胞因子、趋化因子和促炎症因子，引起并放大炎症及免疫反应，导致并加重肾组织损伤。针对已知参与LN的发病机制，自20世纪60年代起一系列免疫抑制剂被研发并逐步运用于临床，有效地提高了LN患者的疗效。在上世纪60年代起，糖皮质激素首先被运用于LN的治疗；70-80年代，美国国立卫生研究院对环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)进行了多项研究并确认CTX与糖皮质激素联用对LN的疗效优于单用糖皮质激素，CTX成为LN患者的首选治疗用药。自90年代起，多种新型免疫抑制剂如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)，霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil，MMF)和钙调磷酸酶抑制剂(calcineurininhibitors，CNIs)相继被运用于临床LN的治疗。近年来有关LN的诊疗指南均推荐根据患者不同病理分型，选择CTX、MMF、CNIs或AZA作为LN患者的首选药物。21世纪以来，生物制剂的研发增加了LN患者的治疗可选用药。由于多种免疫细胞均参与LN的发病机制，因此多种针对淋巴细胞的生物制剂包括抗CD-20抗体利妥昔单抗、抗BAFF(B细胞活化因子，Bcellactivatingfactor)抗体贝利木单抗，抑制T淋巴细胞活化的阿巴西普等被研发。研究证实，利妥昔单抗和贝利木单抗均对LN有一定疗效，有望在进一步的临床试验中确认其疗效并运用于临床。但II期和III期临床实验并未能证实阿巴西普的疗效。虽然目前LN患者的治疗用药有一定可选择性，但疗效仍不尽如人意。研究显示，LN患者体内存在高亲和力的自身免疫性T、B淋巴细胞克隆大量增殖，现有免疫抑制剂尚不能完全清除这些自身免疫性细胞。因此，常规的治疗方案能减轻疾病活动，但无法完全抑制LN患者体内的自身免疫反应。多项研究也报道，目前LN患者的治疗有效率在50-70％左右，而诱导期疗效不佳常常预示着患者预后不良。同时，免疫抑制剂存在诸多的毒副作用也进一步限制了其临床的应用，如1)糖皮质激素，CTX，MMF和CNIs类药物均会使患者免疫力显著下降，更易诱发严重感染；2)免疫抑制药物会导致骨髓抑制，严重者需停用药物；3)肿瘤的发生率升高，多项调查报道，在使用免疫抑制剂治疗的LN患者中并发肿瘤的增多；4)高血糖，糖皮质激素的使用会诱发类固醇性糖尿病，CNIs类药物也会影响患者的血糖；5)性腺抑制。因此，仍需要寻找更多新干预靶点，研发更有效的药物，改善LN患者的疗效及远期预后。目前对SLE这一自身免疫性疾病的研究正逐渐深入，对其发病机制和药物干预的基础研究常在多种自发自身免疫性疾病，且症状与SLE患者类似的小鼠品系中进行。主要研究的小鼠品系包括MRL/lpr、BSXB和NZB/W杂交一代，这些小鼠以血循环自身抗体滴度显著升高、系统性血管炎、皮肤及肾脏损伤为特征，最终由于肾功能不全、高血压或自发性出血而导致早发死亡。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的这种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途要解决现有技术中的药物改善LN患者的疗效及远期预后效果不佳的技术问题。本专利技术提供了一种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的肾胺酶相关活性多肽RP220的氨基酸序列如SEQIDNO.1所示。进一步的，所述的肾脏疾病为狼疮性肾炎。RP220是renalase相关小分子活性肽，由20个氨基酸残基构成(氨基酸序列如SEQIDNO.1所示)，稳定表达于所有renalase蛋白亚型中。RP220是介导renalase肾脏保护作用的主要结构域，研究证实RP220具有抗炎、抗凋亡作用。外源性注射此小分子活性肽能减少AKI小鼠模型肾脏巨噬细胞浸润、减少肾小管上皮细胞凋亡，减轻肾组织损伤。体内外研究均证实，RP220通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路(mitogen-activatedprot本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的肾胺酶相关活性多肽RP220的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。/n

【技术特征摘要】
1.一种肾胺酶相关活性多肽RP220在制备治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述的肾胺酶相关活性多肽RP220的氨基酸序列如...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玲，倪兆慧，戚超君，牟姗，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属仁济医院，
类型：发明
国别省市：上海;31