包含重组酸性α-葡糖苷酶的配制品制造技术

提供了包含重组酸性α

【技术实现步骤摘要】
包含重组酸性
α
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葡糖苷酶的配制品
本申请为2017年03月30日递交的申请号为201780028177.4，专利技术名称为“包含重组酸性α
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葡糖苷酶的配制品”的专利技术专利申请的分案申请。


[0001]本专利技术的原理和实施例总体上涉及包含重组酸性α
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葡糖苷酶的配制品，并且特别是液体配制品。

技术介绍

[0002]庞贝氏病，又称为酸性麦芽糖酶缺乏症或糖原贮积症II型，是若干种溶酶体贮积失调之一。溶酶体贮积失调是一组常染色体隐性遗传疾病，其特征在于细胞的糖鞘脂、糖原、或黏多糖在细胞内的区室(称为溶酶体)内的积累。患有这些疾病的个体携带编码在催化一种或多种这些物质的水解方面有缺陷的酶的突变基因，这些物质随后在溶酶体中积累。溶酶体失调的其他实例包括戈谢病、GM1
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神经节苷脂贮积症、岩藻糖苷贮积症、粘多糖贮积症、胡尔勒
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施埃尔病(Hurler
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Scheie disease)、尼曼
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皮克A和B病(Niemann
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Pick A和B)，以及法布里氏病(Fabry disease)。庞贝氏病还被分类为神经肌肉疾病或代谢性肌病。
[0003]庞贝氏病的发病率被估计为在40,000人中约1例，并且是由GAA基因的突变引起的，该GAA基因编码酶溶酶体α
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葡糖苷酶(EC:3.2.1.20)，该酶也常被称为酸性α
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葡糖苷酶。酸性α
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葡糖苷酶通过在溶酶体内将糖原催化水解为葡萄糖来参与糖原(一种分支多糖，是动物中葡萄糖的主要储存形式)的代谢。因为患有庞贝氏病的个体产生无活性的或具有减少的活性的突变的、缺陷的酸性α
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葡糖苷酶，糖原分解发生缓慢或根本不发生，并且在不同组织的溶酶体中(特别是在横纹肌中)发生糖原积累，导致了包括进行性肌无力和呼吸功能不全的广谱临床表现。组织(如，心脏和骨骼肌)特别受影响。
[0004]庞贝氏病可以在酶的缺乏程度、严重程度和发病年龄方面差别很大，并且已经鉴定了在GAA基因中的超过500种不同的突变，它们中的许多引起不同严重程度的疾病症状。该疾病已经被分类为以下广泛类型：早发型或婴儿型，以及晚发型。早发型疾病和较低酶活性通常与更严重的临床病程相关。婴儿型庞贝氏病是最严重的，是由完全的或接近完全的酸性α
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葡糖苷酶缺乏引起，并且出现包括肌肉张力严重缺乏、虚弱、肝脏和心脏增大、和心肌病的症状。舌头可能变得增大和突出，并且吞咽可能变得困难。多数染病的儿童在两岁之前死于呼吸并发症或心脏并发症。晚发型庞贝氏病可以出现在大于12个月的任何年龄，并且其特征在于缺乏心脏损害和更好的短期预后。症状与进行性骨骼肌功能障碍相关，并且涉及全身性肌无力以及在躯干、近端下肢、和隔膜中的呼吸肌的消耗。一些成年患者缺乏主要症状或运动限制。预后通常取决于呼吸肌损害的程度。大多数患有庞贝氏病的受试者最终发展为需要使用轮椅和辅助通气的身体衰弱的状态，其中由于呼吸衰竭而经常发生过早死亡。
[0005]针对庞贝氏病的最近的治疗选项包括用重组人酸性α
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葡糖苷酶(rhGAA)进行的酶
替代疗法(ERT)。常规的rhGAA产品在来自健赞公司(Genzyme,Inc.)的阿葡糖苷酶α(alglucosidase alfa)、或名下是已知的。ERT是贯穿患者一生所必需的慢性治疗，并且涉及通过静脉内输注来给予替代酶。该替代酶随后在循环中转运，并且进入细胞内的溶酶体中，在溶酶体中该替代酶的作用是分解积累的糖原，补偿内源性缺陷突变型酶缺乏的活性，并且从而缓解该疾病症状。
[0006]这些替代酶(如rhGAA)的制备、储存、转运、和给予患者的方式是困难的。在ERT中使用的这些酶通常是相对复杂和精细的，使得伴随的缓冲液、赋形剂等的选择至关重要。如果没有适当地保存酶，则可能需要大量的酶，就使得治疗成本高并且低效。
[0007]将一些常规的rhGAA产品作为无防腐剂的一次性小瓶中的冻干(冷冻
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干燥)粉末提供给患者。然后必须将该rhGAA在小瓶中重构，然后稀释并且经静脉内给予。虽然冻干有助于在制造后保存酶，直到其准备好给予患者，但该方法过程中和该方法本身可能破坏酶。因此，必须非常小心地选择rhGAA配制品中的组分，这样使得它们有助于保持蛋白质的浓度和活性。
[0008]此外，重组酶通常在结构上不同于野生型酶。即使在重组酶中的氨基酸与它的野生型对应物可能一致，在碳水化合物化学上也可能有差异。因此，当发现新的重组酶时，必须开发针对酶的配制品，这些配制品对新发现的酶具有化学特异性。
[0009]因此，存在对储存和转运重组酶(如rhGAA)的配制品的持续需要，这些配制品保持酶活性和浓度。

技术实现思路

[0010]本专利技术的一方面涉及一种药物配制品。在实施例一中，该配制品包括：(a)一种重组酸性α
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葡糖苷酶，其中该重组酸性α
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葡糖苷酶在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达，并且当相比于带有阿葡糖苷酶α的一个或两个甘露糖
‑6‑
磷酸残基的N
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聚糖单元的含量时，该重组酸性α
‑
葡糖苷酶包括增加的含量的带有一个或两个甘露糖
‑6‑
磷酸残基的N
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聚糖单元；(b)至少一种选自下组的缓冲液，该组由以下各项组成：柠檬酸盐、磷酸盐、及其组合；和(c)至少一种选自下组的赋形剂，该组由以下各项组成：甘露醇、聚山梨醇酯80、及其组合，其中该配制品具有从约5.0至约7.0的pH。
[0011]实施例二包括对实施例一所述的药物配制品的修饰，其中该重组酸性α
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葡糖苷酶是以约5mg/mL至约50mg/mL的浓度存在。
[0012]实施例三包括对实施例一或二所述的药物配制品的修饰，其中该重组酸性α
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葡糖苷酶是以约15mg/mL的浓度存在。
[0013]实施例四包括对实施例1
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3中的任一项所述的药物配制品的修饰，其中该配制品具有从约5.5至约7.0的pH。
[0014]实施例五包括对实施例1
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4中任一项所述的药物配制品的修饰，其中该配制品具有约6.0的pH。
[0015]实施例六包括对实施例1
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5中任一项所述的药物配制品的修饰，其中该至少一种
缓冲液包括柠檬酸盐。
[0016]实施例七包括对实施例1
‑
6中任一项所述的药物配制品的修饰，其中该至少一种缓冲液包括钾、钠、或铵盐。
[0017]实施例八包括对实施例1
‑
7中任一项所述的药物配制品的修饰，其中该至少一种缓冲液包括柠檬酸钠。
[0018]实施例九包括对实施例1
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8中任一项所述的药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物配制品，包括：(d)一种重组酸性α
‑
葡糖苷酶，其中该重组酸性α
‑
葡糖苷酶在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达，并且当相比于带有阿葡糖苷酶α的一个或两个甘露糖
‑6‑
磷酸残基的N
‑
聚糖单元的含量时，该重组酸性α
‑
葡糖苷酶包括增加的含量的带有一个或两个甘露糖
‑6‑
磷酸残基的N
‑
聚糖单元；(e)至少一种选自下组的缓冲液，该组由以下各项组成：柠檬酸盐、磷酸盐、及其组合；和(f)至少一种选自下组的赋形剂，该组由以下各项组成：甘露醇、聚山梨醇酯80、及其组合，其中该配制品具有从约5.0至约7.0的pH。2.如权利要求1所述的药物配制品，其中该重组酸性α
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葡糖苷酶是以约5mg/mL至约50mg/mL的浓度存在。3.如权利要求1或2所述的药物配制品，其中该重组酸性α
‑
葡糖苷酶是以约15mg/mL的浓度存在。4.如权利要求1
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3中任一项所述的药物配制品，其中该配制品具有从约5.5至约7.0的pH。5.如权利要求1
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4中任一项所述的药物配制品，其中该配制品具有约6.0的pH。6.如权利要求1
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5中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种缓冲液包括柠檬酸盐。7.如权利要求1
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6中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种缓冲液包括钾、钠、或铵盐。8.如权利要求1
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7中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种缓冲液包括柠檬酸钠。9.如权利要求1
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8中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种缓冲液是以约10mM至约100mM的浓度存在。10.如权利要求1
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9中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种缓冲液是以约25mM的浓度存在。11.如权利要求1
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10中任一项所述的药物配制品，其中排除了海藻糖、蔗糖、甘氨酸、或其组合。12.如权利要求1
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11中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种赋形剂是以约10mg/mL至约50mg/mL的浓度存在的甘露醇。13.如权利要求1
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12中任一项所述的药物配制品，其中该至少一种赋形剂是以约0.2mg/mL至约0.5mg/mL的浓度存在的聚山梨醇酯80。14.如权利要求1
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13中任一项所述的药物配制品，其中该甘露醇是以约20mg/mL的浓度存在，并且该聚山梨醇酯80是以约0.5mg/mL的浓度存在。15.如权利要求1
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14中任一项所述的药物配制品，进一步包括：(d)水。16.如权利要求1
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15中任一项所述的药物配制品，进一步包括：(e)一种碱化剂；和/或(f)一种酸化剂，其中该碱化剂和酸化剂是以保持该药物配制品在从约5.0至约6.0的pH的量存在。
17.如权利要求1
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16中任一项所述的药物配制品，其中至少30％的该重组人酸性α
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葡糖苷酶分子包括带有一个或两个甘露糖
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磷酸残基的一个或多个N
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聚糖单元。18.如权利要求1
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17中任一项所述的药物配制品，其中该重组人酸性α葡糖苷酶包括每摩尔重组人酸性α
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葡糖苷酶中的平均从0.5至7.0摩尔的带有一个或两个甘露糖
‑6‑
磷酸残基的N
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聚糖单元。19.如权利要求1
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18中任一项所述的药物配制品，其中该重组人酸性α
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葡糖苷酶包括每摩尔重组人酸性α
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【专利技术属性】
技术研发人员：亨，
申请(专利权)人：阿米库斯治疗学公司，
类型：发明
国别省市：