用于治疗心力衰竭的组合物和方法技术

在某些方面，本公开文本涉及治疗、预防心力衰竭或心力衰竭的一种或多种并发症和降低心力衰竭或心力衰竭的一种或多种并发症的严重程度或进展的方法。例如，本公开文本提供了多种BMP拮抗剂如ActRIIA多肽、ActRIIB多肽、BMPRII多肽、ALK1多肽、内皮糖蛋白多肽、BMP10前肽蛋白及其Fc融合蛋白以及抗BMP9抗体，用于治疗、预防心力衰竭或心力衰竭的一种或多种并发症和降低心力衰竭或心力衰竭的一种或多种并发症的严重程度或进展。

Compositions and methods for the treatment of heart failure

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗心力衰竭的组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月6日提交的美国临时申请号62/455,266的优先权权益。前述申请的说明书通过引用以其全文并入本文。
技术介绍
据估计，仅在美国就有超过五百万人患有心力衰竭。美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)的统计数据还表明心力衰竭的新病例以每年550,000例的速率被诊断出。在新诊断的患者中，百分之五十可能在初次诊断后的五年内死亡。当然，这些数字并未将其他国家中也患有心力衰竭的患者人数计入。鉴于这些数字，显然心力衰竭是一个重大的人类危机。心力衰竭是一种如下病症，其部分特征在于心脏使血液循环通过身体的能力降低。通常，潜在的疾病，如血压高(例如，高血压)、动脉阻塞(例如，冠状动脉疾病)、心脏缺陷(例如，心肌病或心脏瓣膜病)或一些其他问题(例如，糖尿病、甲状腺功能亢进或酒精滥用)将导致血液循环随着时间减少。由于心脏工作效率较低，因此其使血液循环的能力下降，并且身体对氧气的需求得不到满足。因为心脏随时间的推移更加努力地工作以补偿效率的降低，所以心肌趋向于增大。治疗通常包括使用许多不同的药剂，包括例如血管紧张素转化(ACE)酶抑制剂、利尿剂、β阻断剂和外科手术。尽管这些治疗可以改善与心力衰竭相关的一些症状，但它们是不完美的，因为许多治疗伴随各种副作用并且在治疗心力衰竭的多种临床表现方面具有有限的功效。心力衰竭唯一的永久性治疗方法是心脏移植。因此，需要用于治疗心力衰竭的另外的治疗剂。
技术实现思路
部分地，本文呈现的数据证明BMP拮抗剂(抑制剂)可以用于治疗心力衰竭。例如，显示可溶性BMP10前肽(BMP10pro)多肽可以用于在横向主动脉缩窄(TAC)心力衰竭模型中预防心脏肥大、心脏重塑和心肌纤维化或者降低心脏肥大、心脏重塑和心肌纤维化的严重程度，以及改善心脏功能。此外，BMP10pro治疗增加了心力衰竭患者的存活时间。在另外的研究中，显示BMP10pro多肽可以在心肌梗塞(MI)心力衰竭模型中预防心脏肥大、心脏重塑和心肌纤维化或者降低心脏肥大、心脏重塑和心肌纤维化的严重程度，以及增加这些患者的存活时间。结合研究证明BMP10pro多肽具有高亲和力并且可以拮抗BMP10的活性。另外，本公开文本的数据显示BMP10pro多肽以高亲和力与BMP9、BMP6和BMP3b结合，并且在较小程度上与BMP5结合。此外，本文所述的实验证明，可溶性内皮糖蛋白多肽可以用于治疗心力衰竭。例如，使用内皮糖蛋白多肽治疗在TAC心力衰竭模型中降低心脏肥大、心脏功能降低和心肌纤维化的严重程度，以及在MI心力衰竭模型中降低心脏肥大、心脏重塑、心脏功能降低和心肌纤维化的严重程度。另外，使用内皮糖蛋白多肽治疗在TAC和MI心力衰竭模型中均增加了患者的存活时间。另外，本公开文本的数据显示内皮糖蛋白多肽以高亲和力与BMP9和BMP10结合。因此，本公开文本确定BMP信号传导(例如，通过BMP10、BMP9、BMP6、BMP3b和BMP5中的一种或多种的信号传导)的拮抗剂可以用于治疗心力衰竭。尽管BMP10pro和内皮糖蛋白多肽可以通过除BMP拮抗作用以外的机制影响心力衰竭，但本公开文本证明可以基于BMP信号传导拮抗活性选择需要的治疗剂。因此，在一些实施方案中，本公开文本提供了使用各种BMP信号传导拮抗剂治疗心力衰竭的方法，所述BMP信号传导拮抗剂包括例如，抑制一种或多种BMP配体、特别是BMP10、BMP9、BMP6、BMP3b和BMP5中的一种或多种的拮抗剂；抑制一种或多种与BMP相互作用的I型、II型或共受体的拮抗剂(例如，ALK1、ActRIIA、ActRIIB、BMPRII和内皮糖蛋白)；抑制一种或多种下游信号传导组分(例如，Smad蛋白如Smad2和3)的拮抗剂。如本文所用，此类信号传导拮抗剂统称为“BMP拮抗剂”或“BMP抑制剂”。因此，本公开文本部分地提供了用于治疗心力衰竭、特别是预防心力衰竭的一种或多种并发症(例如，肥大、心脏重塑、纤维化、心脏功能降低)或降低心力衰竭的一种或多种并发症的严重程度以及降低死于一种或多种心脏并发症(事件)的风险的BMP拮抗剂组合物和方法。根据本公开文本的方法和用途使用的BMP拮抗剂包括例如配体陷阱(trap)(例如，可溶性ActRIIA、ActRIIB、ALK1和内皮糖蛋白多肽)、抗体拮抗剂、小分子拮抗剂和核苷酸拮抗剂。任选地，BMP拮抗剂可以与一种或多种支持疗法和/或另外的活性剂组合地使用以治疗心力衰竭。在某些方面，本公开文本涉及降低患有心力衰竭的患者的死亡风险(增加存活)的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。在一些实施方案中，患者死亡的风险是任何原因引起的(全因死亡)。在一些实施方案中，患者死亡的风险是心血管事件(并发症)引起的。在一些实施方案中，所述心血管事件包括心肌梗塞、中风、心绞痛、心律失常、液体潴留和心力衰竭进展[例如，按纽约心脏协会(NewYorkHeartAssociation，NYHA)分类的类别进展或按美国心脏病学会(AmericanCollegeofCardiology)/美国心脏协会工作组(AmericanHeartAssociationworkinggroup，AAC)分类的阶段进展]中的一种或多种。在一些实施方案中，在心肌梗塞之后将所述BMP拮抗剂给予患者。在一些实施方案中，所述患者患有左心室收缩功能不全。在一些实施方案中，本公开文本涉及降低患有心力衰竭的患者的死亡风险的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂，其中所述BMP拮抗剂是在心肌梗塞之后给予。在一些实施方案中，本公开文本涉及降低患有心力衰竭的患者的死亡风险的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂，其中所述BMP拮抗剂是在心肌梗塞之后给予并且所述患者患有左心室收缩功能不全。在一些实施方案中，所述患者的射血分数为≤40％。在一些实施方案中，所述患者的射血分数为≤35％。在一些实施方案中，本公开文本涉及降低患有心力衰竭的患者的死亡风险的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂，其中所述BMP拮抗剂是在心肌梗塞之后给予并且所述患者患有射血分数≤40％(例如，射血分数≤35％)的左心室收缩功能不全。在一些实施方案中，患者患有选自以下项的一种或多种类型的心力衰竭：由左心室功能不全引起的心力衰竭、具有正常射血分数的心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、先天性心力衰竭、代偿性心力衰竭、失代偿性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、右侧心力(心室)衰竭、左侧心力(心室)衰竭、前向性心力衰竭、后向性心力衰竭、高输出量性心力衰竭、低输出量性心力衰竭和心肌水肿。在一些实施方案中，所述患者患有选自以下项的一种或多种病症：系统性高血压、肺动脉高压、糖尿病、肾脏(肾)衰竭(例如急性或慢性肾衰竭)、冠状动脉疾病、高血压、左心室功能不全、心脏瓣膜病、先天性心脏缺陷、急性缺血性损伤、再灌注损伤、心脏重塑心包障碍、心肌障碍、大血管障碍和心内膜障碍。在一些实施方案中，所述患者至少患有按照纽约心脏本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降低患有心力衰竭的患者的死亡和/或住院治疗风险的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170206 US 62/455,2661.一种降低患有心力衰竭的患者的死亡和/或住院治疗风险的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


2.根据权利要求1的方法，其中所述患者的死亡是由于任何原因。


3.根据权利要求1的方法，其中所述患者的死亡是由于心血管事件。


4.根据权利要求3的方法，其中所述心血管事件选自：心肌梗塞、中风、心绞痛、心律失常、液体潴留和心力衰竭进展。


5.根据权利要求1的方法，其中所述患者的住院治疗是由于任何原因。


6.根据权利要求1的方法，其中所述患者的住院治疗是由于心血管事件。


7.根据权利要求6的方法，其中所述心血管事件选自：心肌梗塞、中风、心绞痛、心律失常、液体潴留、心力衰竭进展。


8.一种降低患者的心力衰竭进展的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


9.一种降低患者的心血管事件的发生率的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


10.根据权利要求1的方法，其中所述心血管事件选自：心肌梗塞、中风、心绞痛、心律失常、液体潴留、心力衰竭进展。


11.根据权利要求9或10的方法，其中所述心血管事件会导致患者住院治疗。


12.一种治疗、预防患者的心肌纤维化或者降低患者的心肌纤维化的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


13.一种治疗、预防患者的心脏肥大或者降低患者的心脏肥大的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


14.根据权利要求13的方法，其中所述心肌肥大是向心性和/或离心性肥大。


15.一种治疗、预防患者的心脏重塑或者降低患者的心脏重塑的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


16.根据权利要求15的方法，其中所述心脏重塑是心室重塑。


17.根据权利要求15的方法，其中所述心脏重塑是心室扩张。


18.根据权利要求15的方法，其中所述方法减少了舒张末期室间隔。


19.根据权利要求15的方法，其中所述方法减少了舒张末期后壁。


20.一种治疗、预防患者的心功能障碍或者降低患者的心功能障碍的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


21.根据权利要求20的方法，其中所述方法增加了心脏射血分数。


22.根据权利要求21的方法，其中所述方法使心脏射血分数增加至少5％(例如，至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、65％或更多)。


23.根据权利要求20-22中任一项的方法，其中所述方法减少了等容舒张时间。


24.根据权利要求23的方法，其中所述方法使等容舒张时间减少至少2ms(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多ms)。


25.根据权利要求20-24中任一项的方法，其中所述方法增加了短轴缩短率。


26.根据权利要求25的方法，其中所述方法使短轴缩短率增加至少5％(例如，至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或更多)。


27.一种治疗、预防患者的高血压或者降低患者的高血压的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


28.根据权利要求27的方法，其中所述方法降低了所述患者的血压。


29.根据权利要求28的方法，其中所述方法降低了收缩压。


30.根据权利要求29的方法，其中所述方法使收缩压降低至少4mmHg(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多mmHg)。


31.根据权利要求27的方法，其中所述方法降低了舒张压。


32.根据权利要求31的方法，其中所述方法使舒张压降低至少2mmHg(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多mmHg)。


33.根据权利要求28-32中任一项的方法，其中将血压测量为静息血压。


34.根据权利要求28-32中任一项的方法，其中将血压测量为动态血压。


35.一种治疗、预防心脏病或心脏病的一种或多种并发症或者或降低心脏病或心脏病的一种或多种并发症的严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


36.根据权利要求35的方法，其中所述心脏病的一种或多种并发症选自：呼吸困难(呼吸短促)、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和疲劳(这可能限制运动耐量)、液体潴留(这可能导致例如肺充血和外周性水肿)、心绞痛、高血压、心律失常、室性心律失常、心肌病、心脏肥大、心源性哮喘、夜尿症、腹水、充血性肝病、凝血病、肾血流量减少、肾功能不全、心肌梗塞和中风。


37.根据任一前述权利要求的方法，其中在心肌梗塞之后将所述BMP拮抗剂给予所述患者。


38.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者患有左心室收缩功能不全。


39.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者的射血分数为≤40％。


40.根据权利要求1-38中任一项的方法，其中所述患者的射血分数为≤35％。


41.根据权利要求39或40的方法，其中通过放射性核素心室显像术、放射性核素血管造影术、超声心动描记术或心室对比血管造影术中的一种或多种测量所述射血分数。


42.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者患有选自以下项的一种或多种类型的心力衰竭：由左心室功能不全引起的心力衰竭、具有正常射血分数的心力衰竭、主动脉狭窄心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、先天性心力衰竭、代偿性心力衰竭、失代偿性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、右侧心力(心室)衰竭、左侧心力(心室)衰竭、前向性心力衰竭、后向性心力衰竭、高输出量性心力衰竭、低输出量性心力衰竭和心肌水肿。


43.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者患有选自以下项的一种或多种并发症：呼吸困难、端坐呼吸、主动脉狭窄、阵发性夜间呼吸困难、疲劳、液体潴留、肺充血、水肿、外周性水肿、心绞痛、高血压、心律失常、室性心律失常、心肌病、心脏肥大、肾血流量减少、肾功能不全、心肌梗塞、心脏重塑、心肌纤维化、心脏高血压、心脏壁应力、心脏炎症、心脏压力过载、心脏容量过载、中风、心腔扩张、心室球形度增加、间质纤维化、血管周纤维化、心肌细胞肥大、心源性哮喘、夜尿症、腹水、充血性肝病、凝血病、急性缺血性损伤、再灌注损伤、左心室功能受损和右心室功能受损。


44.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法治疗、预防选自以下项的一种或多种并发症或降低选自以下项的一种或多种并发症的严重程度：呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、疲劳、液体潴留、肺充血、水肿、外周性水肿、心绞痛、高血压、心律失常、室性心律失常、心肌病、心脏肥大、肾血流量减少、主动脉狭窄、肾功能不全、心肌梗塞、心脏重塑、心肌纤维化、心脏高血压、心脏壁应力、心脏炎症、心脏压力过载、心脏容量过载、中风、心腔扩张、心室球形度增加、间质纤维化、血管周纤维化、心肌细胞肥大、心源性哮喘、夜尿症、腹水、充血性肝病、凝血病、急性缺血性损伤、再灌注损伤、左心室功能受损和右心室功能受损。


45.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者患有选自以下项的一种或多种病症：系统性高血压、肺动脉高压、糖尿病、肾脏(肾)衰竭(例如急性或慢性肾衰竭)、冠状动脉疾病、高血压、左心室功能不全、心脏瓣膜病、先天性心脏缺陷、急性缺血性损伤、再灌注损伤、心脏重塑心包障碍、心肌障碍、大血管障碍和心内膜障碍。


46.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者至少患有按照纽约心脏协会(NYHA)功能分类的I类心力衰竭。


47.根据权利要求46的方法，其中所述患者患有按照NYHA功能分类的II类、III类或IV类心力衰竭。


48.根据权利要求46的方法，其中所述患者患有按照NYHA功能分类的II类或III类心力衰竭。


49.根据权利要求46的方法，其中所述患者患有按照NYHA功能分类的III类或IV类心力衰竭。


50.根据权利要求46的方法，其中所述患者患有按照NYHA功能分类的IV类心力衰竭。


51.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法使按照NYHA功能分类系统的患者心力衰竭得分改善了至少一个类别(例如，从IV类到III类心力衰竭、从IV类到II类心力衰竭、从IV类到I类心力衰竭、从III阶段到II阶段心力衰竭、从III阶段到I阶段心力衰竭或从II类到I类心力衰竭的改善)。


52.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法使按照NYHA功能分类系统的患者心力衰竭得分的进展阻止或延迟了至少一个类别(例如，延迟从I类到II类心力衰竭的进展、延迟从I类到III类心力衰竭的进展、延迟从I类到IV类心力衰竭的进展、延迟从II类到III类心力衰竭的进展、延迟从II类到IV类心力衰竭的进展或延迟从III类到IV类心力衰竭的进展)。


53.根据任一前述权利要求的方法，其中所述患者至少患有按照美国心脏病学会/美国心脏协会工作组(AAC)功能分类的A阶段心力衰竭。


54.根据权利要求53的方法，其中所述患者患有按照ACC功能分类的B阶段、C阶段或D阶段心力衰竭。


55.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法使按照ACC功能分类系统的患者心力衰竭得分改善了至少一个阶段(例如，从D阶段到C阶段心力衰竭、从D阶段到B阶段心力衰竭、从D阶段到A阶段心力衰竭、从C阶段到B阶段心力衰竭、从C阶段到A阶段心力衰竭或从B阶段到A阶段心力衰竭的改善)。


56.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法使按照ACC功能分类系统的患者心力衰竭得分的进展阻止或延迟至少一个阶段(例如，阻止或延迟从A阶段到B阶段心力衰竭的进展、延迟从A阶段到C阶段心力衰竭的进展、延迟从A阶段到D阶段心力衰竭的进展、延迟从B阶段到C阶段心力衰竭的进展、延迟从B阶段到D阶段心力衰竭的进展或延迟从C阶段到D阶段心力衰竭的进展)。


57.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法治疗、预防心肌纤维化或降低心肌纤维化的严重程度。


58.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法治疗、预防心脏肥大或降低心脏肥大的严重程度。


59.根据权利要求58的方法，其中所述心肌肥大是向心性和/或离心性肥大。


60.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法治疗、预防患者的心脏重塑或者降低患者的心脏重塑的严重程度，所述方法包括向有需要的患者给予有效量的BMP拮抗剂。


61.根据权利要求60的方法，其中所述心脏重塑是心室重塑和/或心室扩张。


62.根据权利要求60的方法，其中所述方法减少舒张末期室间隔和/或舒张末期后壁。


63.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法治疗、预防患者的心功能障碍或降低患者的心功能障碍的严重程度。


64.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法增加了心脏射血分数。


65.根据权利要求64的方法，其中所述方法使心脏射血分数增加至少5％(例如，至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、60％、65％或更多)。


66.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法减少了等容舒张时间。


67.根据权利要求66的方法，其中所述方法使等容舒张时间减少至少2ms(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多ms)。


68.根据任一前述权利要求的方法，其中所述方法增加了短轴缩短率。


69.根据权利要求68的方法，其中所述方法使短轴缩短率增加至少5％(例如，至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％或更多)。


70.任何前述权利要求的方法，所述方法治疗、预防患者的高血压或降低患者的高血压的严重程度。


71.根据权利要求70的方法，其中所述方法降低了所述患者的血压。


72.根据权利要求71的方法，其中所述方法降低了收缩压。


73.根据权利要求72的方法，其中所述方法使收缩压降低至少4mmHg(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多mmHg)。


74.根据权利要求70的方法，其中所述方法降低了舒张压。


75.根据权利要求74的方法，其中所述方法使舒张压降低至少2mmHg(例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多mmHg)。


76.根据任一前述权利要求的方法，其中所述BMP拮抗剂是ActRIIA多肽。


77.根据权利要求76的方法，其中所述ActRIIA多肽选自：
a.包含与SEQIDNO:10的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
b.包含与SEQIDNO:11的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和
c.包含与SEQIDNO:9的氨基酸30-110的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。


78.根据权利要求1-75中任一项的方法，其中所述BMP拮抗剂是ActRIIB多肽。


79.根据权利要求78的方法，其中所述ActRIIB多肽选自：
a.包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
b.包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
c.包含与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
d.包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
e.包含与SEQIDNO:5的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
f.包含与SEQIDNO:6的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
g.包含与SEQIDNO:65的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和
h.包含与SEQIDNO:133的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。


80.根据权利要求79的方法，其中所述多肽在关于SEQIDNO:1的位置79处不包含酸性氨基酸。


81.根据权利要求80的方法，其中所述多肽在关于SEQIDNO:1的位置79处不包含D或E。


82.根据权利要求1-75中任一项的方法，其中所述BMP拮抗剂是BMPRII多肽。


83.根据权利要求82的方法，其中所述BMPRII多肽选自：
a.包含与SEQIDNO:14的氨基酸27-150至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
b.包含与SEQIDNO:14的氨基酸34-123至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和
c.包含与SEQIDNO:15的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。


84.根据权利要求1-75中任一项的方法，其中所述BMP拮抗剂是ALK1多肽。


85.根据权利要求84的方法，其中所述ALK1多肽选自：
a.包含与SEQIDNO:20的氨基酸22-118至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
b.包含与SEQIDNO:20的氨基酸34-95至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和
c.包含与SEQIDNO:21的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。


86.根据权利要求1-75中任一项的方法，其中所述BMP拮抗剂是内皮糖蛋白多肽。


87.根据权利要求86的方法，其中所述内皮糖蛋白多肽选自：
a.包含与SEQIDNO:24的氨基酸26-378至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
b.包含与SEQIDNO:24的氨基酸42-333至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
c.包含与SEQIDNO:24的氨基酸26-346至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
d.包含与SEQIDNO:24的氨基酸27-3581至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；和
e.包含与SEQIDNO:24的氨基酸26-359至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽。


88.根据权利要求87的方法，其中所述内皮糖蛋白多肽不包含由SEQIDNO:24的氨基酸379-430组成的序列。


89.根据权利要求87的方法，其中所述内皮糖蛋白多肽不包含来自由SEQIDNO:24的氨基酸379-586组成的序列的超过50个连续氨基酸。


90.根据权利要求1-75中任一项的方法，其中所述BMP拮抗剂是BMP10前肽多肽。


91.根据权利要求90的方法，其中所述BMP10前肽多肽选自：
a.包含与在对应于SEQIDNO:34的氨基酸1-6的任何一个的位置处开始并且在对应于SEQIDNO:34的氨基酸292-296的任何一个的位置处结束的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
b.包含与在对应于SEQIDNO:34的氨基酸1-6的任何一个的位置处开始并且在对应于SEQIDNO:34的氨基酸292-295的任何一个的位置处结束的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽不包含氨基酸RIRR的序列；
c.包含与SEQIDNO:34的氨基酸1-292至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
d.包含与SEQIDNO:34的氨基酸1-292至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽不包含氨基酸RIRR的序列；
e.包含与SEQIDNO:34的氨基酸1-295至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽；
f.包含与SEQIDNO:34的氨基酸1-295至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽不包含氨基酸RIRR的序列；
g.包含与在对应于SEQIDNO:34的氨基酸1-6的任何一个的位置处开始并且在对应于SEQIDNO:34的氨基酸292-295的任何一个的位置处结束的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽的C末端不是SEQIDNO:34的R296。
h.包含与在对应于SEQIDNO:34的氨基酸1-6的任何一个的位置处开始并且在对应于SEQIDNO:34的氨基酸292-295的任何一个的位置处结束的序列至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽的C末端不是SEQIDNO:34的R296。
i.包含与SEQIDNO:34的氨基酸1-292至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽的C末端不是SEQIDNO:34的R296；并且
j.包含与SEQIDNO:34的氨基酸1-295至少70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽的C末端不是SEQIDNO:34的R296。


92.根据权利要求76-91中任一项的方法，其中所述ActRIIA、ActR...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·李，A·格林伯格，D·萨科，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US