本发明专利技术提供用于治疗、改善或保护(预防)患有心脏疾病或心力衰竭或降低的心脏功能或具有患心脏疾病或心力衰竭或降低的心脏功能的风险的个体或患者的方法，其包括：提供不能产生环腺苷酸的(不能产生cAMP的)腺苷酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽(也被称为“AC6mut”)或可操作地连接到转录调控序列的编码AC6mut的核酸或基因。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于治疗心力衰竭和増加心脏功能的不能产生环腺苷酸的腺 苷酸环化酶和组合物和方法 相关申请 本专利合作条约（PCT)国际申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年6月7日提交的 美国临时申请号61 /832，759的优先权权益。上述申请的全文出于所有目的以引用方式明确 并入本文中。
本专利技术大体上涉及细胞和分子生物学、基因疗法和医学;且更具体地涉及通过施 用不能产生环腺苷酸的（不能产生cAMP的)腺苷酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽(也被称为 "AC6mut"）或编码AC6mut的核酸序列治疗患有心力衰竭或心脏疾病或具有患心力衰竭或心 脏疾病的风险的受试者的组合物方法。
技术介绍
腺苷酸环化酶（心肌细胞和其它细胞中的跨膜蛋白质）是通过生成细胞内cAMP转 导P-肾上腺素能信号传导的关键效应分子。环-AMP是包括蛋白质激酶A激活在内的下游事 件的第二信使。心力衰竭与受损的cAMP产生相关，cAMP产生与心脏功能紧密关联。已显示增 加的心AC 6型(AC6)(在哺乳动物心肌细胞中表达的显性AC异型体)对衰竭的左心室(LV)具 有多种有益作用。这些包括:1)在心肌病变和急性心肌梗塞中的延长存活、2)与AV阻滞降低 相关的减少的动作电位时程和房室传导的易化、3)LV扩张和病理性肥大两者的减小、4)通 过改善的SERCA2a活性、增加的受磷蛋白活性对钙处置的有效作用和5)增加的心肌肌钙蛋 白I磷酸化。 因此，已经生成了增加细胞内cAMP水平的若干药物，并且已经在患有心力衰竭的 患者中对其进行了测试。然而，这些药物通常增加死亡率。当前的看法认定增加细胞内cAMP 水平的药物和蛋白质对衰竭的心脏有害，且因此不适于治疗心力衰竭。
技术实现思路
在替代性实施方案中，本专利技术提供针对心脏疾病或降低的心脏功能治疗、改善或 保护(预防)个体或患者的方法，其包括:提供不能产生环腺苷酸的（不能产生cAMP的）腺苷 酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽(也被称为"AC6mut"）或可操作地连接到转录调控序列的 编码AC6mut的核酸或基因；或其中含有编码AC6mut的核酸或基因的表达运载体、载体、重组 病毒或等同物，并且所述表达运载体、载体、重组病毒或等同物可以在细胞中或体内表达所 述编码AC6mut的核酸或基因；和向需要其的个体或患者施用或递送所述AC6mut或所述可操 作地连接到转录调控序列的编码AC6mut的核酸或基因或所述表达运载体、载体、重组病毒 或等同物，由此针对所述心脏疾病或降低的心脏功能治疗、改善或保护(预防)所述个体或 患者。在替代性实施方案中，所述AC6mut包含在腺苷酸环化酶(AC)多肽的催化核心中具有 不带电荷的氨基酸或非极性氨基酸对带电荷的氨基酸或酸性氨基酸的取代的AC多肽。 在替代性实施方案中，本专利技术提供用于以下的方法和体内方法或以下的方法： (1)治疗患有心脏疾病或心力衰竭或具有患心脏疾病或心力衰竭的风险的受试 者； (2)针对以下来治疗、改善、逆转其效应、保护或预防个体或患者： 心脏疾病、 心力衰竭、 心脏功能或心输出量的降低、由于心脏感染或心脏病况所致的心脏功能或心输出量的降低， (3)通过增加完整心肌细胞中肌浆网（SR)Ca2+摄取和/或具有缩短的松驰时间的增 加的Ca 2+瞬变来增强完整心肌细胞中的钙处置， ⑷抑制心肌细胞中细胞内CAMP水平的生成， (5)保护心肌细胞免受程序化细胞死亡（凋亡）信号影响，或降低在凋亡信号之后 被信号传导至程序化细胞死亡(凋亡）的心肌细胞数量，或 (6)在心力衰竭患者中或在患有导致心脏功能或心输出量降低的心脏感染或心脏 病况的个体中：增加心脏功能或心输出量，降低症状和/或降低死亡率;或降低心力衰竭的 住院频率， 所述方法包括： (a)提供： (i)不能产生环腺苷酸的（不能产生cAMP的）腺苷酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽 (也被称为"AC6mut"），其中任选地，所述AC6mut是重组的、合成的、拟肽的或分离的AC6mut多肽或肽;或 (ii)编码AC6mut的核酸或基因：其中任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因可操作地连接到转录调控序列，其中 任选地，所述转录调控序列是启动子和/或增强子或心细胞特异性启动子或肌细胞特异性 启动子;或其中任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因可操作地连接到转录调控序列，且任 选地，所述编码AC6mut的核酸或基因被包含于递送运载体、载体、表达载体、重组病毒或等 同物中，并且所述递送运载体、表达运载体、载体、重组病毒或等同物可以在细胞中或体内 表达所述编码AC6mut的核酸或基因， 其中任选地，所述细胞是心细胞或肌细胞； 其中所述AC6mut不催化ATP分解为cAMP，或具有催化ATP分解为cAMP的受损能力， 并且任选地，所述催化ATP分解为cAMP的受损能力被定义为所述AC6mut仅具有野生型AC6的 ATP 至 cAMP 的催化活性的约1%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或 95% , 并且当所述AC6mut在体内心肌细胞中表达时，左心室（LV)功能不受影响或不降 低，或LV功能基本上不受影响或基本上不降低， 并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达增加肌浆网Ca2+摄取， 并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达降低用于SERCA2a激活的EC50， 并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达降低受磷蛋白蛋白质的表达，并且任选地，所述取代抑制Mg2+结合并且改变Gsa介导的催化核心的激活的效率； (b)向心细胞或心肌细胞递送或施用所述AC6mut或所述编码AC6mut的核酸或基 因，或在心细胞或心肌细胞中表达所述AC6mut，或在心细胞或心肌细胞中表达所述编码 AC6mut的核酸或基因，其中任选地，所述编码AC6mut的核酸可操作地连接到转录调控序列，或任选地，向 心肌细胞或向需要其的个体或患者递送或施用所述递送运载体、载体、表达载体、重组病毒 或等同物， 并且任选地，向体内心细胞或肌细胞递送或施用所述编码AC6mut的核酸或基因是 向心肌或心肌细胞的靶向递送，或包括向心脏的直接递送或施用，或包括心内注射或输注， 由此： 治疗所述患有心脏疾病或心力衰竭或具有患心脏疾病或心力衰竭的风险的受试 者， 针对心脏疾病、心力衰竭、心脏功能或心输出量的降低、由于心脏感染或心脏病况 所致的心脏功能或心输出量的降低治疗、改善或保护(预防)个体或患者， 通过增加完整心肌细胞中肌浆网（SR)Ca2+摄取和/或具有缩短的松驰时间的增加 的Ca2+瞬变来增强完整心肌细胞中的钙处置， 抑制心肌细胞中细胞内cAMP水平的生成， 保护心肌细胞免受程序化细胞死亡(凋亡)信号影响，或降低在凋亡信号之后被信 号传导至程序化细胞死亡(凋亡）的心肌细胞数量，或 在心力衰竭患者中或在患有导致心脏功能或心输出量降低的心脏感染或心脏病 况的个体中：增加心脏功能或心输出量，降低症状和/或降低死亡率。 在替代性实施方案中，所述AC6mut包含在腺苷酸环化酶(AC)多肽的催化核心中具 有不带电荷的氨基酸或非极性氨基酸对带电荷的氨基酸或酸性氨基酸的取代的AC多肽， 其中任选地，所述不带本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于以下的方法或体内方法或以下的方法：(1)治疗患有心脏疾病或心力衰竭或具有患心脏疾病或心力衰竭的风险的受试者；(2)针对以下来治疗、改善、逆转其效应、保护或预防个体或患者：心脏疾病、心力衰竭、心脏功能或心输出量的降低、由于心脏感染或心脏病况所致的心脏功能或心输出量的降低，(3)通过增加完整心肌细胞中肌浆网(SR)Ca2+摄取和/或具有缩短的松驰时间的增加的Ca2+瞬变来增强完整心肌细胞中的钙处置，(4)抑制心肌细胞中细胞内cAMP水平的生成，(5)保护心肌细胞免受程序化细胞死亡(凋亡)信号影响，或降低在凋亡信号之后被信号传导至程序化细胞死亡(凋亡)的心肌细胞数量，或(6)在心力衰竭患者中或在患有导致心脏功能或心输出量降低的心脏感染或心脏病况的个体中：增加心脏功能或心输出量，降低症状和/或降低死亡率；或降低心力衰竭的住院频率，所述方法包括：(a)提供：(i)不能产生环腺苷酸的(不能产生cAMP的)腺苷酸环化酶6型(AC6)蛋白质或多肽(也被称为“AC6mut”),其中任选地，所述AC6mut是重组的、合成的、拟肽的或分离的AC6mut多肽或肽；或(ii)编码AC6mut的核酸或基因：其中任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因可操作地连接到转录调控序列，其中任选地，所述转录调控序列是启动子和/或增强子或心细胞特异性启动子或肌细胞特异性启动子；或其中任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因可操作地连接到转录调控序列，且任选地，所述编码AC6mut的核酸或基因包含于递送运载体、载体、表达载体、重组病毒，或等同物中，并且所述递送运载体、表达运载体、载体、重组病毒或等同物可以在细胞中或体内表达所述编码AC6mut的核酸或基因，其中任选地，所述细胞是心细胞或肌细胞；其中所述AC6mut不催化ATP分解为cAMP，或具有催化ATP分解为cAMP的受损能力，并且任选地，所述催化ATP分解为cAMP的受损能力被定义为所述AC6mut仅具有野生型AC6的ATP至cAMP的催化活性的约1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％，并且当所述AC6mut在体内心肌细胞中表达时，左心室(LV)功能不受影响或不降低，或LV功能基本上不受影响或基本上不降低,并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达增加肌浆网Ca2+摄取，并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达降低用于SERCA2a激活的EC50，并且任选地，心肌细胞中的AC6mut表达降低受磷蛋白蛋白质的表达，并且任选地，所述取代抑制Mg2+结合并且改变Gsα介导的催化核心的激活的效率；(b)向心细胞或心肌细胞递送或施用所述AC6mut或所述编码AC6mut的核酸或基因，或在心细胞或心肌细胞中表达所述AC6mut，或在心细胞或心肌细胞中表达所述编码AC6mut的核酸或基因，其中任选地，所述编码AC6mut的核酸可操作地连接到转录调控序列，或任选地，向心肌细胞或向需要其的个体或患者递送或施用所述递送运载体、载体、表达载体、重组病毒或等同物，并且任选地，向体内所述心细胞或肌细胞递送或施用所述编码AC6mut的核酸或基因是向心肌或心肌细胞的靶向递送，或包括向心脏的直接递送或施用，或包括心内注射或输注，由此：治疗所述患有心脏疾病或心力衰竭或具有患心脏疾病或心力衰竭的风险的受试者，针对心脏疾病、心力衰竭、心脏功能或心输出量的降低、由于心脏感染或心脏病况所致的心脏功能或心输出量的降低治疗、改善或保护(预防)个体或患者，通过增加完整心肌细胞中肌浆网(SR)Ca2+摄取和/或具有缩短的松驰时间的增加的Ca2+瞬变来增强完整心肌细胞中的钙处置，抑制心肌细胞中细胞内cAMP水平的生成，保护心肌细胞免受程序化细胞死亡(凋亡)信号影响，或降低在凋亡信号之后被信号传导至程序化细胞死亡(凋亡)的心肌细胞数量，或在心力衰竭患者中或在患有导致心脏功能或心输出量降低的心脏感染或心脏病况的个体中：增加心脏功能或心输出量，降低症状和/或降低死亡率。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·K·哈蒙德，高美华，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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