一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示的哒嗪衍生物，及在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。本发明专利技术的哒嗪衍生物是理想的高效HIF‑PHD抑制剂，可用于治疗或预防与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血，

A pyridazine derivative and its preparation method and medical use

【技术实现步骤摘要】
一种哒嗪衍生物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及一种哒嗪衍生物及其在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途和药物组合物。
技术介绍
贫血是由各种原因导致的外周血红细胞或血红蛋白容量低于正常的临床综合征，包括虚弱、眩晕、疲劳和呼吸短促等。红细胞的主要作用是将氧带到全身各组织器官。在贫血发生时红细胞数或血红蛋白浓度减低，这种带氧的作用受到影响，从而导致出现组织器官缺氧的一系列表现。组织缺氧的早期反应是诱导产生缺氧诱导因子(Hypoxia-induciblefactor，HIF)。HIF是一种α/β异二聚体基因转录因子，与红细胞生成、血管生成、糖酵解能量代谢和凋亡相关。HIF细胞水平是通过其α亚基上的脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶(HIF-PHD)羟基化来得到代谢调节的。在有氧条件下HIF的半衰期很短，因为HIF的α亚基可被以分子氧作为底物的HIF-PHD氧化降解；缺氧条件或抑制HIF-PHD的三种同种型(PHD-1、PHD-2、PHD-3)则可以稳定HIF，从而刺激红细胞的产生。因此，通过抑制HIF-PHD能够稳定HIF细胞水平，进而可以预防和/或治疗与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血等。本领域需要开发对HIF-PHD具有强效抑制作用的药物。
技术实现思路
本专利技术提供了一种哒嗪衍生物，其是理想的高效HIF-PHD抑制剂。本专利技术同时还提供哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。本专利技术的哒嗪衍生物是理想的高效HIF-PHD抑制剂，可用于治疗或预防与HIF调节有关的病症或疾病，例如贫血和缺血。为解决以上技术问题，本专利技术采取如下一种技术方案：一种具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其中：R1选自氢、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；R2选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基或-CH2COOH；R3、R4独自地选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；R5为未取代的，或被选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、硝基、C1-6烃基、C1-6烷氧基、氰基、酯基、酰胺基和磺酰基中的一个、两个、三个、四个或更多个取代基所取代的C1-20烷基、C5-20芳基或C5-20杂芳基；X选自N或CH；Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。根据本专利技术的一些优选方面，R1为氢，R2为羧基或-CH2COOH，R3为羟基。根据本专利技术的一些优选方面，R4与R3不同。在本专利技术的一些实施方式中，R3为羟基，R4为氢、C1-6烷基、氟、氯、溴或碘。根据本专利技术，C1-6烃基包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。在本专利技术的一些实施方式中，所述的C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基。在本专利技术的一些实施方式中，所述的C2-6烯基包括CH2＝CH-、CH2＝CH-CH2-、CH2＝CH-CH2-CH2-、CH2＝CH-CH2-CH2-CH2-、CH3-CH＝CH-CH2-、CH3-CH＝CH-CH2-CH2-等。在本专利技术的一些实施方式中，所述的C2-6炔基包括CH≡C-、CH≡C-CH2-、CH≡C-CH2-CH2-、CH≡C-CH2-CH2-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-CH2-等。在本专利技术的一些实施方式中，所述的C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。根据本专利技术的一些优选方面，所述的C5-20杂芳基中杂原子选自氮、氧和硫中的一个或多个。根据本专利技术的一些优选方面，当R5为取代的C5-20芳基或C5-20杂芳基时，所述的C5-20芳基或C5-20杂芳基上的取代基处于所述的C5-20芳基或C5-20杂芳基与Y相连的碳的非邻位，例如在间位、对位。根据本专利技术的一些具体且优选的方面，R5为未取代的，或取代的C1-6烷基、C5-10芳基或C5-10杂芳基。在本专利技术的一些实施方式中，R5为未取代的，或取代的单环芳基或单环杂芳基。根据本专利技术的一些优选方面，R5为其中，R6选自C1-6烷氧基，R7选自氟、氯、溴或碘。在本专利技术的一些实施方式中，所述的哒嗪衍生物具有通式(II)所示的结构：其中：R2选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基或-CH2COOH；R3、R4独自地选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；R5为未取代的，或被选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、硝基、C1-6烃基、C1-6烷氧基、氰基、酯基、酰胺基和磺酰基中的一个、两个、三个、四个或更多个取代基所取代的C1-20烷基、C5-20芳基或C5-20杂芳基；X选自N或CH；Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。根据本专利技术的一些优选方面，通式(II)中所述R2选自羧基或-CH2COOH；R3选自羟基；R4选自氢、C1-6烷基、氟或氯；R5选自X选自N或CH；Y选自NH或O。根据本专利技术的一些优选方面，所述的哒嗪衍生物具有如下结构：根据本专利技术的一些具体且优选的方面，所述的哒嗪衍生物为如下结构式表示的化合物中的一种：根据本专利技术，所述的哒嗪衍生物的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式(Ⅰ)要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。“具有通式(Ⅰ)的化合物的前药”指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成通式(Ⅰ)的至少一种化合物。本专利技术哒嗪衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物A和化合物B经Suzuki偶联，得到化合物C；(2)化合物C在碱性条件下水解，得到羧酸化合物D；(3)羧酸化合物D与化合物E发生酯化反应，再去除保护基得到目标化合物；其中，Z选自Cl、Br、I、OTf；PG为苄基；n为0或1；其它基团定义如下：R4选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；R5为X选自N或CH；Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。本专利技术还涉及上述哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗与HIF调节有关的适应症的药物中的用途。所述与HIF调节有关的病症或疾病包括贫血和缺血，所述与HIF调节有关的适应症还包括其他和HIF-PHD抑制机理相关的疾病。本专利技术采用的又一技术方案：一种预防和/或治疗与HIF-PHD抑制有关的适应症的药物，含有上述的哒嗪衍生物。本专利技术还涉及上述的哒嗪衍生物作为药物的用途。由于以上技术方案的实施，本专利技术与现有技术相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，/n

【技术特征摘要】
20190202 CN 20191010604641.一种具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，



其中：
R1选自氢、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基或-CH2COOH；
R3、R4独自地选自氢、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基；
R5为未取代的，或被选自氟、氯、溴、碘、羟基、羧基、硝基、C1-6烃基、C1-6烷氧基、氰基、酯基、酰胺基和磺酰基中的一个、两个、三个、四个或更多个取代基所取代的C1-20烷基、C5-20芳基或C5-20杂芳基；
X选自N或CH；
Y选自NH、CH2、O、CO、SO2、SO。


2.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其特征在于：R1为氢，R2为羧基或-CH2COOH，R3为羟基。


3.根据权利要求1或2所述的具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其特征在于：R4与R3不同，优选地，R3为羟基，R4为氢、C1-6烷基、氟、氯、溴或碘。


4.根据权利要求1至3任一项所述的具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其特征在于：所述的C5-20杂芳基中杂原子选自氮、氧和硫中的一个或多个。


5.根据权利要求1至4任一项所述的具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其特征在于：当R5为取代的C5-20芳基或C5-20杂芳基时，所述的C5-20芳基或C5-20杂芳基上的取代基处于所述的C5-20芳基或C5-20杂芳基与Y相连的碳的非邻位。


6.根据权利要求1至5任一项所述的具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其特征在于：R5为其中，R6选自C1-6烷氧基，R7选自氟、氯、溴或碘。


7.根据权利要求1所述的具有通式(I)所示结构的哒嗪衍生物，其特征在于：所述的哒嗪衍生物具有通式(II)所示的结构：



其中：
R2选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、羧基或-CH2COOH；
R3、R4独自地选自氢、C1-6烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷建明，吕裕斌，李邦良，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团新药研究院有限公司，殷建明，
类型：发明
国别省市：浙江;33