ARN-509的晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及ARN‑509(结构如式I所示)的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备雄激素受体拮抗剂和治疗前列腺癌药物制剂中的用途。本发明专利技术提供的ARN‑509的新晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Crystal form, preparation and application of arn-509

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ARN-509的晶型及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域。具体而言，涉及ARN-509的晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
前列腺癌是男性中发病率第一、致死率第二的癌症。来自美国癌症协会的数据显示，2016年美国前列腺癌新增病例约18万例，前列腺癌患者约有三百万例。在1941年，Huggins和Hodges首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。抑制雄激素活性的疗法已广泛应用于前列腺癌的治疗。阿比特龙(Abiraterone)和恩杂鲁胺(Enzalutamide)为第一代雄激素受体拮抗剂，已批准用于治疗前列腺癌。在临床实验中对约70％的患者有效，其响应率远远高于针对其他靶点的药物，也进一步证明了雄激素对前列腺癌治疗的重要性。ARN-509(Apalutamide)是第二代雄激素受体拮抗剂，临床研究用于治疗前列腺癌。其通过与雄激素受体结合区结合而阻止雄激素与雄激素受体结合，从而抑制雄激素受体信号通路，达到治疗前列腺癌的目的。ARN-509在临床中表现出积极的安全性和有效性，显示良好的治疗前景。ARN-509的化学名称为：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其结构式如式I所示：晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。现有技术WO2013184681A公开了ARN-509的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H、晶型I和晶型J。其中，晶型C为异丙醇溶剂合物，晶型D为甲基叔丁基醚溶剂合物，晶型E为二甲亚砜溶剂合物，晶型G为2-甲氧基乙醇溶剂合物，晶型J为丙酮溶剂合物，因此晶型C、晶型D、晶型E、晶型G和晶型J不适合药用。晶型F在环境条件下会转变为晶型A，制备晶型I的过程中会同时得到晶型E，不易分离，且晶型I在湿度较高条件下容易转变为晶型B，晶型H在高温高湿条件下很容易转变为晶型B；可见晶型F、晶型H和晶型I不适合工业生产和应用。根据WO2013184681A文本，优选的可能适合药用的晶型为晶型A和晶型B。本专利技术的申请人在研究中发现，现有技术晶型A和现有技术晶型B的溶解度、体外溶出度、研磨稳定性、粘附性和可压性均较差，不利于药物在人体内的吸收和制剂的工业化生产。为克服现有技术的缺点，本申请的专利技术人意外发现了本专利技术提供的ARN-509的晶型CS8和晶型CS9，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度和体外溶出度更高、稳定性更好、粒径分布更均匀、粘附性和可压性更好，为含ARN-509的药物开发提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供ARN-509的新晶型及其制备方法和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供ARN-509的晶型CS8(以下称作“晶型CS8”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.4±0.2°、19.0±0.2°、22.5±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.4±0.2°、19.6±0.2°、22.5±0.2°中的3处有特征峰。进一步地，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的3处有特征峰。使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS8的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°、15.4±0.2°、19.6±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，晶型CS8的X射线粉末衍射谱图如图1所示。非限制性地，在一些实施例中，晶型CS8为水合物。根据本专利技术的目的，本专利技术还提供晶型CS8的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)将ARN-509溶解于醇类溶剂中，降温至-20℃-16℃析出固体得到晶型CS8；或(2)将ARN-509溶解于甲酸乙酯溶剂中，降温至-20℃-10℃析出固体，该固体在5℃-70℃温度下真空干燥得到晶型CS8；或(3)将ARN-509溶解于乙酸甲酯、醇类和烷烃类的混合溶剂中，在0℃-10℃下搅拌，过滤分离，20℃-40℃下鼓风干燥得到晶型CS8。进一步地，方法(1)中所述醇类溶剂优选为甲醇，所述降温温度优选为10℃；进一步地，方法(2)中所述降温温度优选-5℃，所述真空干燥温度优选为60℃；进一步地，方法(3)中所述醇类溶剂优选为甲醇，所述烷烃类溶剂优选为环己烷，所述搅拌温度优选为5℃，所述鼓风干燥温度优选为30℃。根据本专利技术的目的，本专利技术还提供ARN-509的晶型CS9(以下称作“晶型CS9”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.7±0.2°、15.0±0.2°、18.0±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为12.3±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为12.3±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°中的3处有特征峰。进一步地，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。优选的，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°中的3处有特征峰。使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS9的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.7±0.2°、15.0±0.2°、18.0±0.2°、12.3±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、15.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。非限制性地，在本专利技术的一个具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ARN-509的晶型CS8，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°处有特征峰。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180620 CN 2018106398398;20180620 CN 201810639840一种ARN-509的晶型CS8，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.9±0.2°、12.4±0.2°、19.0±0.2°处有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CS8，其特征还在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.4±0.2°、19.6±0.2°、22.5±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型CS8，其特征还在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为23.2±0.2°、16.0±0.2°、24.0±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰。


一种权利要求1所述的ARN-509的晶型CS8的制备方法，其特征在于，所述方法为：
(1)将ARN-509溶解于醇类溶剂中，降温至-20℃-16℃析出固体得到晶型CS8；或
(2)将ARN-509溶解于甲酸乙酯溶剂中，降温至-20℃-10℃析出固体，该固体在5℃-70℃温度下真空干燥得到晶型CS8；或
(3)将ARN-509溶解于乙酸甲酯、醇类和烷烃类的混合溶剂中，在0℃-10℃下搅拌，过滤分离，20℃-40℃下鼓风干燥得到晶型CS8。


根据权利要求4所述的制备方法，方法(1)中所述醇类溶剂为甲醇，所述降温温度为10℃；方法(2)中所述降温温度为-5℃，所述真空干燥温度为60℃；方法(3)中所述醇类溶剂为甲醇，所述烷烃类溶剂为环己烷，所述搅拌温度为5℃，所述鼓风干燥温度为30℃。


一种ARN-509的晶型CS9，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角2θ值为7.7±0.2°、15.0±0.2°、18.0±0...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，翟晓婷，钱佳乐，陈宇浩，杨朝惠，
申请(专利权)人：苏州科睿思制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32