一种培美曲塞二钠水合物的制备方法技术

一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，本发明专利技术涉及一种培美曲塞二钠水合物的合成方法，本发明专利技术在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐的方法将产物提纯，避免了基因毒性杂质的生成，而是采用一锅煮的方法，三步连投，以4‑[2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸甲酯为起始原料，水解后直接与L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合、再水解后得到粗品，再经过重结晶后得到培美曲塞二钠水合物，有效提高了产品的总收率。该反应具有反应条件温和，工艺效率高，对环境友好等优点，非常适用于工业化生产。

Preparation of pemetrexed disodium hydrate

【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞二钠水合物的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及一种培美曲塞二钠水合物的制备方法。
技术介绍
培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodium)于2004年2月获美国FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的治疗，培美曲塞是第一个获得FDA批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。2004年8月其作为非小细胞性肺癌的二线治疗药物获得FDA批准。本品于2004年进入我国临床，2005年该药在中国上市，批准的适应证为MPM。培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，其主要优点有：(1)该药能作用于多个靶点，降低了耐药发生的可能性；(2)在作用叶酸代谢途径抑制DNA合成的过程中，被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用；(3)不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的差异，会影响抗叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小。根据培美曲塞独特的作用机制以及其在扩大适应证两方面所取得的临床研究结果，本品在抗肿瘤领域有巨大的应用潜力，在肿瘤的治疗应用方面具有广阔的前景。<br>现有技本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；/n(2)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；/n(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙...

【技术特征摘要】
1.一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；
(2)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；
(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应的温度为0～60℃；和/或步骤(2)中所述反应的温度为0～60℃；和/或步骤(3)中所述反应的温度为0～60℃。

【专利技术属性】
技术研发人员：王宁，宋希军，王进京，童元峰，严轶东，
申请(专利权)人：贵州联科中贝制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：贵州;52