一种培美曲塞二钠水合物的制备方法技术

一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，本发明专利技术涉及一种培美曲塞二钠水合物的合成方法，本发明专利技术在制备过程中不需要与对甲苯磺酸成盐的方法将产物提纯，避免了基因毒性杂质的生成，而是采用一锅煮的方法，三步连投，以4‑[2‑(2‑氨基‑4,7‑二氢‑4‑氧‑1H‑吡咯[2,3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸甲酯为起始原料，水解后直接与L‑谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合、再水解后得到粗品，再经过重结晶后得到培美曲塞二钠水合物，有效提高了产品的总收率。该反应具有反应条件温和，工艺效率高，对环境友好等优点，非常适用于工业化生产。

Preparation of pemetrexed disodium hydrate

【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞二钠水合物的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体而言，涉及一种培美曲塞二钠水合物的制备方法。
技术介绍
培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodium)于2004年2月获美国FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的治疗，培美曲塞是第一个获得FDA批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。2004年8月其作为非小细胞性肺癌的二线治疗药物获得FDA批准。本品于2004年进入我国临床，2005年该药在中国上市，批准的适应证为MPM。培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，其主要优点有：(1)该药能作用于多个靶点，降低了耐药发生的可能性；(2)在作用叶酸代谢途径抑制DNA合成的过程中，被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用；(3)不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的差异，会影响抗叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小。根据培美曲塞独特的作用机制以及其在扩大适应证两方面所取得的临床研究结果，本品在抗肿瘤领域有巨大的应用潜力，在肿瘤的治疗应用方面具有广阔的前景。现有技术中，培美曲塞二钠的合成工艺报道较多，如Albrecht等发表的专利WO2011/064256A1中以对甲酰基苯甲酸甲酯和丙酮醛缩二甲醇为起始原料，先后经羟醛缩合、催化氢化、硼氢化钠还原、甲磺酰氯取代及环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，再经酯水解，缩合，对甲苯磺酸成盐提纯、水解等反应制得培美曲塞二钠。赵冬梅等在《中国药物化学杂志》(2008,18(6)：445-448)中以对溴苯甲酸甲酯和3-丁炔-1-醇为起始原料，经Heck反应、加氢还原、氧化反应、溴代、环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯，再经酯水解，缩合，对甲苯磺酸成盐提纯、水解等反应制得培美曲塞二钠。郭志雄等在《有机化学》(2006,26(4)：546-550)中以苯和丁二酸酐为起始原料，经Friedel–Crafts酰基化反应、Wolff-Kishner-黄鸣龙反应、酯化反应制得苯丁酸乙酯，再经草酰氯酰化、乙醇酯化、KBH4的选择性还原、PCC氧化，DBBA溴代，2,6-二羟基-4-氨基嘧啶环合等反应制得关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯，再经酯水解，缩合，水解等反应制得培美曲塞二钠。以上路线均主要合成关键中间体4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯或4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯，再经酯水解，缩合，水解等反应制得培美曲塞二钠，而且在酯水解，缩合，水解等反应过程均需将个中间体拿出来，甚至需要用对甲苯磺酸成盐提纯中间体，制备工艺不仅步骤繁杂，而且产生较多废液，不利于工业化生产。因此本专利技术对培美曲塞二钠的制备工艺进行了改进，采用一锅煮的方法，三步连投，一步精制得到高纯度的培美曲塞二钠水合物，制备工艺简单，而且对环境友好，非常适合工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是克服现有即使的不足，提供一种能够工业化生产培美曲塞二钠水合物的方法，该方法简单易行，成本低廉和环境友好，所要解决的技术问题是优化合成工艺，采用一锅煮的方法，三步连投，一步精制得到完全符合质量要求的原料药培美曲塞二钠水合物。2、本专利技术解决技术问题采用如下技术方案：(1)在水或有机溶剂中，化合物I在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品。(2)在水或有机溶剂中，化合物II在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品。(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。3、步骤(1)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。4、步骤(2)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。5、步骤(3)中所述反应的温度为0～60℃，优选20～30℃。6、步骤(1)中所述反应的有机溶剂为：无水乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合，优选无水乙醇。7、步骤(2)所述反应的有机溶剂为：无水乙醇、甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或其组合，优选无水乙醇。8、步骤(1)中所述的碱为：氢氧化钠、碳酸钠或其组合，优选氢氧化钠。9、步骤(2)中所述的碱选自下组：氢氧化钠、碳酸钠或其组合，优选氢氧化钠。10、步骤(1)中所述的缩合剂为：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪；11、步骤(2)中所述的缩合剂为：4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。12、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述个技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式以下结合具体实施方式，对本专利技术作进一步的详细描述，但不应将此理解为，本专利技术所述主体范围仅限于以下实施例。下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有试剂均可来自于商购。案例120～30℃下将纯化水(20.00kg)加入100L反应釜中，开启搅拌，再将氢氧化钠(1.28kg，31.99mol)加入100L反应釜中，升温至30～40℃搅拌溶解，在氮气的保护下，将4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯(2.50kg，8.00mol)加入到100L反应釜中，维持反应温度30～40℃反应1小时后，加入无水乙醇(16.00kg)并降温至10～20℃，将浓盐酸滴加至反应液中至pH为6～7。在氮气的保护下，10～20℃继续向反应釜内加入N-甲基吗啉(0.97kg，9.60mol)和4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(2.65kg，9.58mol)，维持反应体系10～20℃，搅拌0.5小时。分批加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(2.11kg，8.80mol)，维持反应温度10～20℃，搅拌反应2小时。在氮气的保护下，升温至20～30℃，加入氢氧化钠溶液(1.28kg氢氧化钠溶于16.00kg水中)，加毕后，继续反应1小时，将浓盐酸滴加至反应液中至pH为7～8。在氮气的保护下，20～30℃，加入15％氯化钠溶液(3.00kg氯化钠溶于17.00kg水中)，加毕后本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n(1)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；/n(2)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；/n(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种培美曲塞二钠水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸甲酯在碱的作用下水解后，不经后处理，直接在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；
(2)在水或有机溶剂中，4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸在缩合剂的作用下与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐缩合，然后不经后处理直接在碱的作用下水解后生成培美曲塞二钠粗品；
(3)培美曲塞二钠粗品在经水和无水乙醇或丙酮精制得到培美曲塞二钠水合物。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述反应的温度为0～60℃；和/或步骤(2)中所述反应的温度为0～60℃；和/或步骤(3)中所述反应的温度为0～60℃。

【专利技术属性】
技术研发人员：王宁，宋希军，王进京，童元峰，严轶东，
申请(专利权)人：贵州联科中贝制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：贵州;52