【技术实现步骤摘要】
含有杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途
本专利技术属于医药
,具体涉及一种含有杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)在体内诸多组织内均有广泛的分布,介导着多种生理机能(见PMDA:InterviewFormofレバチオ錠20mg,P54)。FDA对第202276号新药申请(NDA)所做的PharmacologyReview于第16页披露了结构如下所示的化合物Ⅰ~化合物Ⅳ对不同来源的PDE亚型的抑制作用,所述的抑制作用均有待进一步提高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶所介导的疾病的药物中的用途,所述组合物对各种磷酸二酯酶亚型的抑制作用均显著优于化合物Ⅰ~化合物Ⅳ中最优者。为了实现上述目的,本专利技术一方面提供了一种含有互不相同且选自如下所述化合物1~化合物189的第一杂环化合物与第二杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶所介 ...
【技术保护点】
1.一种含有互不相同且选自如下所述化合物1~化合物189的第一杂环化合物与第二杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶所介导的疾病的药物中的用途:/n化合物1:3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯磺酰胺,/n化合物2:5-(2-乙氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,/n化合物3:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯磺酰胺,/n化合物4: ...
【技术特征摘要】
1.一种含有互不相同且选自如下所述化合物1~化合物189的第一杂环化合物与第二杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶所介导的疾病的药物中的用途:
化合物1:3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯磺酰胺,
化合物2:5-(2-乙氧基-5-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物3:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯磺酰胺,
化合物4:5-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-2-甲基-3-丙基-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物5:5-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物6:1-(4-乙氧基-3-(1-甲基-3-丙基-7-硫代-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-(4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮,
化合物7:(Z)-5-(5-(1,2-二氯乙烯基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物8:5-(2-乙氧基-5-((4-(硫杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物9:5-(2-乙氧基-5-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-硫代羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物10:5-(5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物11:5-(5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-3-异丁基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物12:5-(2-乙氧基-5-(4-丙基哌嗪-1-硫代羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物13:tert-丁基4-(2-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸酯,
化合物14:5-(2-乙氧基-5-(2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-羟基乙基乙基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物15:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)苯磺酰胺,
化合物16:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-4,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺,
化合物17:5-(2-乙氧基-5-(2-(哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物18:5-(2-羟基乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-硫代羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物19:5-(2-乙氧基-5-((4-异丙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物20:5-(5-(3,5-二甲基哌嗪-1-硫代羰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物21:1-甲基-5-(5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-丙氧基苯基)-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物22:5-(2-乙氧基-5-(4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物23:乙基4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸酯,
化合物24:5-(2-乙氧基-5-(2-(4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物25:5-(2-乙氧基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物26:5-(2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物27:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸,
化合物28:5-(2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物29:5-(5-乙酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物30:5-(2-乙氧基-5-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物31:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物32:5-(2-乙氧基-5-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物33:5-(5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物34:5-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物35:N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺,
化合物36:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰氯,
化合物37:5,5'-((哌嗪-1,4-二磺酰基)双(6-乙氧基-3,1-苯基亚基))双(1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮),
化合物38:5-(5-((4-苄基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物39:5-(2-乙氧基-5-硝基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物40:5-(5-(2-氯乙酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物41:5-(5-(2-氯-1-羟基乙基乙基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物42:5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-硫代羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物43:5-(5-((4-环戊基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物44:5-(5-(2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物45:5-(5-(2-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物46:5-(2-乙氧基-5-(2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物47:1-(2-(4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-氧代乙基)-4-乙基哌嗪-2,3-二酮,
化合物48:5-(2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物49:5-(5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物50:4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸,
化合物51:5-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-异丁基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物52:1-甲基-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物53:5-(5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物54:5-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物55:5-(5-(3,5-二甲基哌嗪-1-硫代羰基)-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物56:5-(2-羟基乙基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物57:5-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-异丁基-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物58:4-((4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基)磺酰基)-1-甲基哌嗪1-氧化物,
化合物59:5-(5-((4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物60:5-(5-((4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物61:1-甲基-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物62:4-乙氧基-3-(1-甲基-3-丙基-7-硫代-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸,
化合物63:5-(2-乙氧基-5-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物64:5-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物65:5-(5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-3-异丁基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物66:5-(2-乙氧基-5-(哌嗪-1-硫代羰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物67:甲基4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸酯,
化合物68:1-氨基-5-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物69:5-(2-乙氧基-5-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物70:5-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,
化合物71:1-甲基-5-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-丙氧基苯基)-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物72:5-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮,
化合物73:2-(2-乙氧基-5-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物74:2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-硫酮,
化合物75:乙基2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酸酯,
化合物76:乙基2-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酸酯,
化合物77:2-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5,7-二甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物78:2-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-苯基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物79:2,2'-((哌嗪-1,4-二磺酰基)双(6-乙氧基-3,1-苯基亚基))双(5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮),
化合物80:2-(2-乙氧基-5-((3-氧代哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物81:2-(2-乙氧基-5-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物82:2-(2-乙氧基-5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-7-(2-羟基乙基丙基)-5-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物83:4-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)磺酰基)-1-乙基哌嗪1-氧化物,
化合物84:2-((2-((4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯基)苯磺酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙酸,
化合物85:2-(2-乙氧基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物86:2-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基)-2-羟基乙基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物87:4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸,
化合物88:2-(2-乙氧基-5-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-硫代羰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-硫酮,
化合物89:2-(2-乙氧基苯基)-5,7-二甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮,
化合物90:3-(5,7-二甲基-4-氧代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酸,
化合物91:4-乙氧基-3-(5-甲基-7-丙基-4-硫代-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸,
化合物92:2,2'-(磺酰基双(6-乙氧基-3,1-苯基亚基))双(5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮),
化合物93:乙基4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酸酯,
化合物94:2-(2-乙氧基-5-((4-(2-羟基乙基乙基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮,
化合物95:2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮,
化合物96:2-(2-乙氧基-5-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基)苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮,
化合物97:4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-1,4-二氢咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲酸,
化合物98:(S)-4-((3-氯-4-羟基乙基苄基)氨基)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺,
化合物99:乙基(R)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸酯,
化合物100:(R)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-羧酸,
化合物101:(R)-4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺,
化合物102:4-((3-氯-4-甲氧基苄基)氨基)-2-羟基乙基-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺,
化合...
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