生物活性物偶联物及其制备方法和用途技术

本公开涉及生物活性物偶联物及其制备方法和用途，具体地，本公开涉及通过改进ADC或SMDC中药物与靶向部分的偶联方式获得的一类新颖的生物活性分子偶联物，及其制备方法和在制备治疗与细胞活动异常相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物活性物偶联物及其制备方法和用途
本公开属于医药
，涉及生物活性物偶联物，及其制备方法和在预防和/或治疗与细胞活动异常相关的疾病，包括但不限于在预防和/或治疗肿瘤疾病中的用途。
技术介绍
化疗一度是癌症的标准疗法，但高杀伤力的生物活性分子会误杀正常细胞，引起严重的副作用。靶向抗肿瘤药物由于同时具有靶向性和抗肿瘤活性，已成为当今肿瘤研究领域的热点。20世纪以来，生物大分子药物(例如治疗性抗体或抗体片段)和靶向小分子配体用于抗肿瘤药物的开发及肿瘤靶向治疗已取得突破性进展。然而，生物大分子药物虽然靶向性强，但对实体瘤的治疗效果有限；而生物活性分子虽然对癌细胞具有高度的杀伤效力，但往往缺乏靶向性，常常误伤正常细胞，从而引起严重毒副作用。近年来研究发现，治疗性抗体可以与生物活性分子相连，形成抗体-药物偶联物(ADC)。ADC融合了抗体的靶向作用和生物活性分子的活性，成为一种“生物导弹”。抗体引导ADC结合到靶细胞，随后被细胞内化，释放药物，治疗疾病。由于抗体对肿瘤细胞相关靶点具有特异性和靶向性，其应用价值不仅体现在治疗方面，同时还成为药物靶向输送的理想载体，降低了药物的副作用。小分子药物偶联(SMDC)和抗体-药物偶联物(ADC)的设计原理相同，即通过化学方法把生物活性分子和一些能选择性地结合肿瘤细胞表面受体的小分子配体偶联，借此提高效应分子对肿瘤细胞的靶向性。SMDC和ADC的不同之处在于SMDC是采用小分子配体(ligand)替代抗体。目前，尚无SMDC上市。目前，已经上市的ADC有四种：Mylotarg(Gemtuzumab Ozogamicin，吉妥珠单抗奥唑米星)，Adcetris(Brentuximab Vedotin，CD30单抗-MMAE)，Kadcyla(Trastuzumab Emtansine，曲妥珠单抗-美登素生物碱)和Besponsa(Inotuzumab ozogamicin，CD22单抗-卡奇霉素)。通常，ADC药物由抗体、生物活性分子及连接体(Linker)组成。生物活性分子通过连接体共价偶联到抗体上；抗体(例如单克隆抗体)能够特异性识别肿瘤细胞表面的特异性靶点，进而能够引导ADC到达癌细胞表面，并使ADC通过细胞内吞效应进入癌细胞；然后生物活性分子在癌细胞内释放，达到专一性杀灭癌细胞而不损伤正常组织细胞的作用。赖氨酸是抗体中最常见的连接位点，其ε-氨基可以与连接体的活化羧基反应，形成酰胺键。目前已有可以实现定点偶联的技术，即以活化基团活化连接体的羧基，再与抗体中特定的赖氨酸ε-氨基形成酰胺键，完成偶联。但是此类酰胺键，在体内酶的作用下，易发生水解，导致生物活性分子与抗体在未达到靶细胞时即发生脱落，在丧失ADC的靶向性的同时，增加了毒性。通常，抗体半胱氨酸的硫基，都是以二硫键的形式存在。打开抗体中的二硫键，可以提供多个自由的巯基作为偶联位点。与抗体巯基进行偶联，一种方法是抗体上自由的巯基与马来酰亚胺发生Michael加成反应，也可以是特定的底物与抗体上自由的巯基通过两次Michael加成反应，形成一个结构独特的硫桥键。但有较多文献报道，通过巯基Michael加成方法得到的ADC，会在体循环中发生逆Michael加成，产生毒性反应。在专利WO2016142049中，公开了以鹅膏毒素为生物活性分子，包含甲磺酰基取代的苯联噁二唑结构的生物活性分子和连接体结构，但与抗体偶联内容无具体描述。
技术实现思路
本专利技术发现了一类新颖的生物活性物偶联物，其通过改进ADC或SMDC药物中药物与靶向部分的偶联方式而获得。所述偶联物具有较高的稳定性，极高的偶联效率(90％)和较高的载药量(DAR值为5-8)，本公开即是基于以上发现而完成。通过深入研究，我们惊奇的发现，本专利技术的ADC，如BT001021(实施例三十二)，通过静脉给药后，生物活性小分子毒素在肿瘤组织内暴露量显著高于血浆组织暴露量。而Immu-132 ADC在相同给药途径下，血浆暴露量显著高于肿瘤组织暴露量，本专利技术ADC因此具有比Immu-132更好的治疗窗口。同时我们还惊奇的发现，在胃癌、乳腺癌和非小细胞肺癌肿瘤动物模型上本专利技术ADC具有比Immu-132更好的治疗效果。本公开的第一个方面提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，T-[L1-(L2)m1-(L3)m2-(L4)m3-E]-G式(I)其中，T为生物活性分子片段，优选具有抗肿瘤生物活性的分子片段；L1选自氨基酸、2-10个氨基酸组成的肽、寡糖、-(CH2)t1-、-(CH2CH2O)t1-(CH2)t2-、其中，各R、R’、R1和R2各自独立地为H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基(例如-CF3)、氰基取代的C1-6烷基(例如-CH2CN)、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-6环烷基、6-10元芳基或5-12元杂芳基，各Z1各自独立地为氨基酸或2-10个氨基酸组成的肽，各t1和t2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，各x1和x2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，各x3独立地为0、1、2、3或4，并且L1的1位置处与T相连；L2选自氨基酸、2-10个氨基酸组成的肽、寡糖、-(CH2)t1-、-(CH2CH2O)t1-(CH2)t2-、其中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基和C3-6环烷基，或者，R3、R4或R5、R6或R3、R5连同其所连接的碳原子形成3-8元环，t1和t2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，y1和y2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且L2的1位置处与L1相连；L3选自任选地被一个或多个R7取代的下列基团：氨基、3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元稠杂环基、6-10元芳基(例如苯基或萘基)、5-12元杂芳基和3-8元环烷基-W-；其中，W为氧或NR8，R7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CN、羧基、磺酸基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-10烯基和C2-10炔基，R<本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，/nT-[L

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171215 CN 2017113475356;20180320 CN 201810230346式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
T-[L
1-(L
2)
m1-(L
3)
m2-(L
4)
m3-E]-G

式(I)
其中，T为生物活性分子片段，优选具有抗肿瘤生物活性的分子片段；
L
1选自氨基酸、2-10个氨基酸组成的肽、寡糖、-(CH
2)
t1-、-(CH
2CH
2O)
t1-(CH
2)
t2-、




其中，各R、R’、R
1和R
2各自独立地为H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、氰基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基(例如-CH
2CN)、C
1-6烷氧基、C
2-10烯基、C
2-10炔基、C
3-6环烷基、6-10元芳基或5-12元杂芳基，各Z
1各自独立地为氨基酸或2-10个氨基酸组成的肽，各t
1和t
2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，各x
1和x
2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，各x
3独立地为0、1、2、3或4，并且L
1的1位置处与T相连；

L
2选自氨基酸、2-10个氨基酸组成的肽、寡糖、-(CH
2)
t1-、-(CH
2CH
2O)
t1-(CH
2)
t2-、
其中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、CN、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-10烯基、C
2-10炔基和C
3-6环烷基，或者，R
3、R
4或R
5、R
6或R
3、R
5连同其所连接的碳原子形成3-8元环，t
1和t
2各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，y
1和y
2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且L
2的1位置处与L
1相连；

L
3选自任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：氨基、3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元稠杂环基、6-10元芳基、5-12元杂芳基和3-8元环烷基-W-；其中，W为氧或NR
8，R
7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CN、羧基、磺酸基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、氰基取代的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
2-10烯基和C
2-10炔基，R
8独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基和氰基C
1-2烷基，并且L
3的1位置处与L
2相连；

L
4选自
其中，Z
5优选自C
2-6烯烃、C
2-6炔烃、酰胺基、砜基、亚砜基、6-10元芳基、5-6元杂芳基；Z
2选自C
1-6亚烷基、C
2-10亚烯基、C
2-10亚炔基、C
3-8亚环烷基、6-10元芳基和5-14元杂芳基；R
9选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
3不存在或者选自C
1-6亚烷基、卤代C
1-6亚烷基和烷氧基取代的C
1-6亚烷基；或者，R
9与Z
3连同其所连接的氮原子形成4-8元杂环基；α独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且L
4的2位置处与E相连；

E选自任选被一个或多个R
12取代的下列基团：嘧啶、喹唑啉和吡咯并[2，3-d]嘧啶；其中，R
12独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C
1-6烷基和卤代C
1-6烷基；

G为亲核取代反应的离去基团；
m
1、m
2和m
3各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。



权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
1选自Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、2-5个氨基酸组成的肽、
其中，各R、R’、R
1和R
2各自独立地为H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基或C
3-6环烷基，Z
1为Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val-Cit、Cit-Val、Cit-Ala、Val-Ala、Lys-Val、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg或Ala-Ala-Asn，x
1为0、1、2或3，x
3为0、1、2、3或4。



权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
1选自Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Cit-Val、Val-Ala、Lys-Val、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Ala-Ala-Asn、
其中，R、R’和R
1各自独立地为H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
2-10烯基、C
2-10炔基或C
3-6环烷基，Z
1为Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val-Cit、Cit-Val、Cit-Ala、Val-Ala、Lys-Val、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg或Ala-Ala-Asn，x
1和x
3各自独立的为0、1、2或3。



权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
1选自Lys、Cit、Cit-Val、Val-Ala、Lys-Val、
其中，R、R’和R
1各自独立地为H(氢)、D(氘)或C
1-4烷基，Z
1为Cit、Lys、Cit-Val、Cit-Ala、Val-Ala或Lys-Val，x
1和x
3各自独立的为0、1或2。



权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
1选自Lys、Cit、Cit-Val、Val-Ala、Lys-Val、



权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
1选自



权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
2选自Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、2-5个氨基酸组成的肽、
其中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、CF
3、CN、CH
2CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基和C
3-6环烷基，y
1和y
2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且L
2的1位置处与L
1相连；

m
1为0、1、2或3。



权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
2选自Val、Cit、Phe、Lys、D-Val、Leu、Gly、Ala、Asn、Val-Cit、Cit-Val、Val-Ala、Lys-Val、Val-Lys(Ac)、Phe-Lys、Phe-Lys(Ac)、D-Val-Leu-Lys、Gly-Gly-Arg、Ala-Ala-Asn、
其中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、羧酸、磺酸、CF
3、CN、CH
2CN、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基、C
2-6炔基和C
3-6环烷基，y
1和y
2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且L
2的1位置处与L
1相连；

m
1为0、1或2。



权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
2选自
其中，R
3、R
4、R
5和R
6各自独立地选自H(氢)、D(氘)和C
1-4烷基，y
1和y
2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7或8，并且L
2的1位置处与L
1相连；

m
1为1。



权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
2选自



权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
2选自



权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
3选自任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：氨基、3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元稠杂环基6-10元芳基、5-12元杂芳基和3-8元环烷基-W-；其中，W为氧或NR
8，R
7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF
3、CN、CH
2CN、羧基、磺酸基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基和C
2-6炔基；优选地，所述3-8元脂杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基或6-12元稠杂环基含有一个或多个氮原子；优选地，所述3-8元脂杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基或6-12元稠杂环基含有一个或多个季铵化的氮原子；优选地，所述3-8元脂杂环基、6-12元桥杂环基、6-12元螺杂环基或6-12元稠杂环基含有一个或多个氮原子，其中，至少一个氮原子被＝O取代；R
8独立地选自H(氢)、D(氘)、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
3-6炔基、C
3-6环烷基、C
1-6烷氧基和氰基C
1-2烷基；

m
2为0、1、2或3。



权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
3选自任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：氨基、3-6元脂杂环基和5-10元杂芳基；其中，R
7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF
3、CN、CH
2CN、羧基、磺酸基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基和C
2-6炔基；优选地，所述3-6元脂杂环基含有一个或多个氮原子；优选地，所述3-6元脂杂环基含有一个或多个季铵化的氮原子；优选地，所述3-6元脂杂环基含有一个或多个氮原子，其中，至少一个氮原子被＝O取代；

m
2为0、1或2。



权利要求1-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
3选自任选地被一个或多个R
7取代的5-6元杂芳基；其中，R
7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF
3、CN、CH
2CN、羧基、磺酸基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基和C
2-6炔基；

m
2为1。



权利要求1-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
3选自任选地被一个或多个R
7取代的下列基团：氨基、N-甲基哌啶、吡唑和三氮唑；其中，R
7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、＝O、CF
3、CN、CH
2CN、羧基、磺酸基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-6烯基和C
2-6炔基；

m
2为0或1。



权利要求1-15任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
3选自：三氮唑；

m
2为0或1。



权利要求1-16任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L
4选自
其中Z
4为6-10元芳基、5-6元杂芳基；R
10选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
2选自C
1-6亚烷基、C
2-10亚烯基、C
2-10亚炔基、C
3-8亚环烷基；R
9选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
3不存在或者选自C
1-6亚烷基；或者，R
9与Z
3连同其所连接的氮原子形成4-8元杂环基；α独立地为0、1、2、3、4、5或6，并且L
4的2位置处与E相连；并且L
4的2位置处与E相连；

m
3选自0、1、2或3。



权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L
4选自
Z
4为苯环，R
10选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
2选自C
1-6亚烷基、C
2-10亚烯基、C
2-10亚炔基、C
3-8亚环烷基；R
9选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
3不存在或者选自C
1-6亚烷基，或者，R
9与Z
3连同其所连接的氮原子形成4-8元杂环基；α独立地为0、1、2、3、4、5或6，并且L
4的2位置处与E相连；并且L
4的2位置处与E相连；

m
3选自0、1、2或3。



权利要求1-18任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L
4选自
其中Z
4为5-6元杂芳基；R
10选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
2选自C
1-6亚烷基、C
2-10亚烯基、C
2-10亚炔基、C
3-8亚环烷基；R
9选自H(氢)、C
1-6烷基；Z
3不存在或者选自C
1-6亚烷基；或者，R
9与Z
3连同其所连接的氮原子形成4-8元杂环基；α独立地为0、1、2、3、4、5或6；并且L
4的2位置处与E相连；

m
3选自0、1、2或3。



权利要求1-19任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
4选自
m
3为1。



权利要求1-20任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
4选自
m
3为1。



权利要求1-21任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L
4选自
m
3为1。



权利要求1-22任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
E选自任选被一个或多个R
12取代的嘧啶；其中，R
12独立地选自H(氢)、D(氘)。



权利要求1-23任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
G选自卤素、OMs、OTs、OTf、硝基、以及任选被一个或多个R
13取代的下列基团：烷基硫醚基、芳基硫醚基、杂芳基硫醚基、烷基亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；其中，R
13独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C
1-6烷基、卤代C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、6-10元芳基和5-12元杂芳基。



权利要求1-24任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
G选自F、Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf、甲磺酰基、乙磺酰基、对甲苯磺酰基和萘磺酰基。


权利要求1-25任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
G选自F、Cl、Br、OMs、OTs、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。


权利要求1-26任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
G选自Cl和甲磺酰基。


权利要求1-27任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

中，G优选甲磺酰基，E优选嘧啶，m3为1。



权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
4优选0-6的整数，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-29任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
5优选自0-6的整数，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-30任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
6优选自0-6的整数，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-31任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
7选自1-5的整数，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-32任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
8选自1-5的整数，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-33任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
9选自1-5的整数，R
13选自氢、C
1-6烷基，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-34任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
其中m
10选自0-6的整数，Z
4选自5-6元杂芳基；甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-35任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
Z
4自吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、噁唑、三氮唑；甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-36任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为
Z
4选自噁唑和噻唑，甲磺酰基为嘧啶环中与氮原子相邻的碳原子的取代基。



权利要求1-37任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

为



权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，-[L
1-(L
2)
m1-(L
3)
m2-(L
4)
m3-E]-G选自下述结构片段：


















权利要求1-39任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
T为生物活性分子片段，所述生物活性分子选自金属配合物，例如金属铂配合物(例如奥沙利铂)、金属金配合物；糖肽类抗生素，例如博来霉素或平阳霉素；DNA拓扑异构酶抑制剂，例如拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱、羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、SN-38、伊立替康、拓扑替康、贝洛替康或卢比替康)，拓扑异构酶II抑制剂(例如放线菌素D、阿霉素、多柔比星、多卡米星，柔红霉素、米托蒽醌、鬼臼毒素或依托泊苷)；干扰DNA合成药物，例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨、巯嘌呤、喷司他丁、氟达拉滨、克拉屈滨或奈拉滨；作用于结构蛋白的药物，例如微管蛋...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡家强，宋帅，薛彤彤，肖亮，邓汉文，田强，汪静，刘登念，刘立平，喻海旻，杨周宁，曹旭，钟国庆，王利春，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦博泰生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51