一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药及制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，结构如下所示：

Preparation and application of a carbonylated polycaprolactone based PDT prodrug

【技术实现步骤摘要】
一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药及制备方法与应用
本专利技术属于羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，特别涉及一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药及制备方法与应用。
技术介绍
光动力疗法(Photodynamictherapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinicacid，ALA)是近年来开发的第二代卟啉类光敏剂。ALA在细胞内被吸收并转换成具有强光敏作用的原卟啉IX(PpIX)，PpIX经特定波长的光照激活后发生光动力学反应，生成具有杀伤细胞作用的单态氧，从而杀死肿瘤细胞。作为首个被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于局部PDT的光敏剂前体药物，ALA已在临床上得到了广泛的运用。但是ALA是一种亲水性的两性离子，脂溶性差，在生理pH下不稳定，不利于其进一步转化为PpIX，这些缺点极大地限制了其在光动力治疗方面的应用。聚(ε-己内酯)(PCL)是一类具有良好生物相容性的可生物降解生物医用高分子材料，已通过了FDA认证，是重要的组织工程材料和药物控释载体。通过对ε-己内酯的官能团化，引入反应性活性官能团便于对聚酯进行进一步的化学和生物学修饰，有利于拓宽聚酯材料的生物医用领域。综上，将PCL与ALA相结合，制备出羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，有利于提高ALA的稳定性、提高其转化为PpIX的能力，有利于提高光动力治疗的效果。
技术实现思路
为了克服ALA脂溶性差、不稳定等缺陷，本专利技术的目的是提供一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，可以提高ALA转化为PpIX的量，可以提高对肿瘤细胞的杀伤性，进而提高光动力治疗的效果。本专利技术的第二个目的是提供一种所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药在制备抗癌药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一个方面提供了一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，结构如下所示：x＝10～40,y＝10～40。本专利技术的第二个方面提供了一种所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药的制备方法，包括以下步骤：将摩尔比为1:(2～5)的聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)和羟乙肼加入到甲醇和氯仿的混合溶液中，室温下反应，所得的反应液透析，获得聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物；在氩气保护下，将化合物CABALA溶于干燥的DMF中，然后加入五氟苯酚、二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下反应2h，加入聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物，聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物、化合物CABALA、五氟苯酚、DCC的摩尔比为1:(1.01～1.5):(1.01～1.5):(1.01～1.5)，室温下反应，反应液浓缩、沉降，得到聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)；在氩气保护下，将聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)用干燥的二氯甲烷溶解，加入钯碳、通入氢气，钯碳与聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)的质量比为1：(5～10)，在室温下反应，得到羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)。所述甲醇和氯仿的混合溶液中，氯仿和甲醇的体积比为1：(2～3)。所述聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)的制备方法包括以下步骤：在氩气保护下，将摩尔比为1:(10～40):(10～40)的聚乙二醇单甲醚2000(mPEG2000)、4-羰基-ε-己内酯(OPD)和ε-己内酯(ε-CL)混合，抽真空，加入干燥的甲苯作为溶剂，加入催化剂异辛酸亚锡，异辛酸亚锡与单体4-羰基-ε-己内酯(OPD)和ε-己内酯(ε-CL)之和的摩尔比为1:(100～200)，温度为80～100℃的条件下持续反应1～48h，得到聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)。所述聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)中，以摩尔数计，己内酯单元(ε-CL)占40％-80％，4-羰基-ε-己内酯(OPD)单元(OPD)占20％-60％。所述化合物CABALA的制备方法包括以下步骤：将5-氨基酮戊酸盐酸盐溶于饱和的碳酸氢钠水溶液中，在冰水浴条件下滴加氯甲酸苄酯，5-氨基酮戊酸盐酸盐与氯甲酸苄酯的摩尔比为1:(1.1～1.5)，常温反应过夜，反应液浓缩、过滤、用乙醚洗后干燥获得化合物CABALA。本专利技术的第三个方面提供了一种所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药在制备抗癌药物中的应用。所述癌指的是皮肤癌(尤其是皮肤鳞癌)。所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药为两亲性聚合物，可制备为羰基化聚己内酯基光动力治疗前药胶束；羰基化聚己内酯基光动力治疗前药胶束以聚乙二醇单甲醚(mPEG2000)段为亲水外壳，以4-羰基-ε-己内酯(OPD)和ε-己内酯(ε-CL)无规共聚的链段为疏水性内核；所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药胶束与相同浓度的纯光敏剂前躯体5-氨基酮戊酸(ALA)相比，其转化为原卟啉的量有所提高；所述羰基化聚己内酯基光动力治疗前药胶束与相同浓度的纯光敏剂前躯体5-氨基酮戊酸(ALA)相比，其对癌细胞的杀伤性提高。由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术的羰基化聚己内酯基光动力治疗前药为两亲性聚合物，可以制备成胶束，细胞实验证明，与纯5-氨基酮戊酸(ALA)相比较，该前药胶束转化为原卟啉的量更高，对肿瘤细胞的杀伤性更好，本专利技术采用化学接枝的方法将5-氨基酮戊酸接入功能化聚己内酯中，实现了5-氨基酮戊酸的酯化，提高了5-氨基酮戊酸的脂溶性及稳定性，具有更好的靶向性，更高的转化率以及更好的光动力疗效。附图说明图1是化合物CABALA的1HNMR谱图。图2是聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)的1HNMR谱图。图3是聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物的1HNMR谱图。图4是羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)的1HNMR谱图。图5是羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)胶束的DLS图。图6是羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)胶束的TEM图。图7是羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)胶束的细胞内原卟啉PpIX测试结果示意图。图8是羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)胶束的细胞内单态氧ROS测试结果示意图。图9是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，其特征在于，结构如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种羰基化聚己内酯基光动力治疗前药，其特征在于，结构如下所示：



x＝10～40,y＝10～40。


2.一种权利要求1所述的羰基化聚己内酯基光动力治疗前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将摩尔比为1:(2～5)的聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)和羟乙肼加入到甲醇和氯仿的混合溶液中，室温下反应，所得的反应液透析，获得聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物；
在氩气保护下，将化合物CABALA溶于干燥的DMF中，然后加入五氟苯酚、二环己基碳二亚胺，室温下反应2h，加入聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物，聚己内酯基两亲性共聚物mPEG-b-P(CL-co-OPD)接入羟乙肼后的聚合物、化合物CABALA、五氟苯酚、DCC的摩尔比为1:(1.01～1.5):(1.01～1.5):(1.01～1.5)，室温下反应，反应液浓缩、沉降，得到聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)；
在氩气保护下，将聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)用干燥的二氯甲烷溶解，加入钯碳、通入氢气，钯碳与聚合物mPEG-b-P(CL-co-CABALAOPD)的质量比为1：(5～10)，在室温下反应，得到羰基化聚己内酯基光动力治疗前药mPEG-b-P(CL-co-ALAOPD)。


3.根据权利要求2所述的羰基化聚己内酯基光动力治疗前药的制备方法，其特征在于，所述甲醇和氯仿的混合溶液中，氯仿和甲醇的体积比为1：(2～3)。


4.根据权利要求2所述的羰基化聚己...

【专利技术属性】
技术研发人员：郎美东，王申春，王秀丽，申抒展，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31