制备托特罗定及其类似物的方法以及在该方法中制备的中间体技术

本发明专利技术涉及对映异构体选择性制备托特罗定（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）及其类似物及其盐的方法，该方法包括以下步骤：ａ）对映异构体选择性还原式（ＩＩ）化合物的羰基官能团，其中Ｒ＃－［１］、Ｒ＃－［２］和Ｒ＃－［３］相互独立地为氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨甲酰基、氨磺酰基或卤素，以形成富含对映异构体的式（ＩＩＩａ）或（ＩＩＩｂ）化合物；ｂ）将式（ＩＩＩａ）或（ＩＩＩｂ）化合物进行σ迁移重排以形成对应的富含对映异构体的式（ＩＶａ）或（ＩＶｂ）化合物；ｃ）将式（ＩＶａ）或（ＩＶｂ）化合物进行拜尔－维利格氧化以形成对应的富含对映异构体的式（Ｖａ）或（Ｖｂ）化合物；ｄ）转化式（Ｖａ）或（Ｖｂ）化合物，以形成对应的富含对映异构体的托特罗定或其类似物；以及ｅ）任选地以碱形式获得的化合物转化为其盐，或将盐形式转化为游离碱。式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖａ）和（Ｖｂ）在申请中进行了说明。本发明专利技术也涉及该方法中所用的新起始物质和中间体。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备托特罗定(tolterodine)及其类似物的新方法，并涉及在该方法中制备的新中间体。在US-A-5,382,600中描述的方法之一包括以下步骤制备内酯3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，还原性打开内酯环以制备对应的醇，将醇与异丙胺反应，并拆分形成的外消旋物以分离出托特罗定。US-A-5,922,914公开了一种制备托特罗定的改进方法，其为通过将上述内酯还原为其对应的醇，3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-醇，还原性胺化该醇，并拆分形成的外消旋物以分离出托特罗定。为获得目的托特罗定对映异构体，必须对根据上述现有技术方法产生的外消旋物进行分离，然而Andersson，Pher G.等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1998，63，8067-8070公开了托特罗定的对映异构体选择性合成，其避开了对对映异构体分离步骤的需要。该方法包括溴化铜催化将2-甲氧基-5-甲基苯基溴化镁不对称加成至3-苯基-丙-2-烯酰-噁唑烷酮，以产生(5S)-苯基-(3R)-(2-苄氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙酰基-2-噁唑烷酮，将噁唑烷酮水解为对应的丙酸，与二异丙胺反应以形成酰胺，再将酰胺还原为托特罗定。专利技术概述本专利技术提供了对映异构体选择性合成托特罗定的另一种方法，其比上面所列的现有技术方法更便于进行，且给出高对映异构体纯度的终产物。本方法的关键步骤是通过对映异构体选择性反应，以富集对映异构体的形式制备上述内酯，3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮(也称为6-甲基-4-苯基苯并二氢吡喃-2-酮)，。这样，本专利技术第一方面提供了对映异构体选择性制备通式(Ia)或(Ib)化合物或其盐的方法， 其中R1、R2和R3相互独立地为氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨甲酰基、氨磺酰基或卤素，R4和R5相互独立地为C1-6-烷基，该方法包括以下步骤a)对映异构体选择性还原式(II)化合物的羰基官能团， 其中R1、R2和R3的定义如上，以形成富含对映异构体的式(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐 其中R1、R2和R3的定义如上；b)将式(IIIa)或(IIIb)化合物进行σ迁移重排以形成对应的富含对映异构体的式(IVa)或(IVb)化合物或其盐 其中R1、R2和R3的定义如上；c)将式(IVa)或(IVb)化合物进行拜尔-维利格氧化以形成对应的富含对映异构体的通式(Va)或(Vb)化合物或其盐 其中R1、R2和R3的定义如上；d)转化式(Va)或(Vb)化合物，以形成对应的富含对映异构体的式(Ia)或(Ib)化合物或其盐；以及e)任选地将碱形式的式(Ia)或(Ib)化合物转化为其盐，或将盐形式转化为游离碱。在本专利技术第一方面的一个实施方案中，步骤d)包括d1)将式(Va)或(Vb)化合物与通式(VI)的胺反应， 其中R4和R5的定义如上，以形成对应的富含对映异构体的通式(VIIa)或(VIIb)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上；以及d2)还原式(VIIa)或(VIIb)化合物的羰基官能团，以形成对应的富含对映异构体的式(Ia)或(Ib)化合物。任选地，在一步反应中同时进行步骤d1)和d2)。在另一个实施方案中，步骤d)包括d1′)还原式(Va)或(Vb)化合物，以形成对应的富含对映异构体的通式(VIIIa)或(VIIIb)的羟基化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义的；以及d2′)用式(VI)的胺还原性胺化式(VIIIa)或(VIIIb)的羟基化合物，以形成对应的富含对映异构体的式(Ia)或(Ib)化合物。在第二方面，本专利技术提供了对映异构体选择性制备通式(Va)或(Vb)化合物或其盐的方法 其中R1、R2和R3的定义如上，该方法包括以下步骤a)对映异构体选择性还原式(II)化合物或其盐的羰基官能团， 其中R1、R2和R3的定义如上，以形成富含对映异构体的式(IIIa)或(IIIb)化合物或其盐 其中R1、R2和R3的定义如上；b)将式(IIIa)或(IIIb)化合物进行σ迁移重排，以形成对应的富含对映异构体的式(IVa)或(IVb)化合物或其盐； 其中R1、R2和R3的定义如上，以及c)将式(IVa)或(IVb)化合物进行拜尔-维利格氧化，以形成对应的富含对映异构体的通式(Va)或(Vb)化合物或其盐。可通过将通式(IX)化合物或其盐进行还原性环合反应来制备式(II)化合物 其中R1、R2和、R3如权利要求1中所定义的，Hal为卤素(优选溴)，可通过通式(X)化合物与通式(XI)化合物的反应制备式(IX)化合物 其中R1和Hal的定义如上， 其中R2和R3的定义如上。在所制备的式Ia或Ib化合物中，优选地在第5位上的R1为甲基或羟甲基，R2和R3为氢，且R4和R5均为异丙基。第三方面，本专利技术提供了如上所述的式(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)和(IX)的新化合物，其中在第5位上的R1为甲基或羟甲基，R2和R3为氢，并提供式(IX)化合物，其中在第5位上的R1为羟甲基，R2和R3为氢，卤素为Br、J或F。专利技术详述本专利技术的基本观点为将式(II)化合物对映异构体选择性还原为富含对映异构形式的式(IIIa)或(IIIb)化合物，然后将式(IIIa)或(IIIb)化合物重排形成内酯(Va)或(Vb)。然后，通过本领域本身公知的方法，例如上面提及的US-A-5,382,600和US-A-5,922,914中所述的方法，可将各自的内酯对映异构体进一步反应成为托特罗定。可在具有多种还原剂的有机溶剂中将式(II)化合物对映异构体选择性还原为式(IIIa)或(IIIb)化合物，且反应条件为本领域本身公知的用于羰基的对映异构体选择性还原的条件。此类方法描述在例如Houben-Weyl，立体选择性合成(Stereoselective Synthesis)，编辑Giinter Helmchen等人，第7卷，第2.3章，Thime，斯图加特-纽约1996。优选地，在约0℃至约室温下进行反应。一个可作为例子的方法包括使用手性催化剂，例如可从商业途径获得的(R)-或(S)-MeCBS(3，3-二苯基-1-甲基四氢-1H，3H-吡咯并-[1，2-c][1.3.2] oxazaborole)，硼烷复合物和碱。在化合物(II)的不对称硼烷还原中，用MeCBS oxazaborolidine催化剂的R或S对映异构体可以指导立体化学。类似底物的还原在例如WO 97/17341中进行了描述。不对称硼烷还原的对映异构体选择性对空间电子效应不是很敏感。化合物(IIIa)或(IIIb)的σ迁移1，3-重排(氢负离子转移)可通过在有机溶剂中用碱(如三乙胺)和钯催化剂(如Pd(dppe)Cl2([1，2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(II)氯化物)处理进行，以形成式(IVa)或(IVb)化合物(见例如上面的WO 97/17341)。另外，可在有机溶剂中用DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)和碱(如三乙胺)处理进行重排反应(见下面的实施例1)。所得到的二氢茚酮(IVa)或(IVb)通常为高度结晶的固体，这使本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映异构体选择性制备通式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物或其盐的方法：＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互独立地为氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨甲酰基、氨磺酰基或卤素，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相互独立地为Ｃ↓［１－６］－烷基， 该方法包括以下步骤：ａ）对映异构体选择性还原式（Ⅱ）化合物的羰基官能团，＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的定义如上，以形成富含对映异构体的式（Ⅲａ）或（Ⅲｂ）化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和 Ｒ↓［３］的定义如上；ｂ）将式（Ⅲａ）或（Ⅲｂ）化合物进行σ迁移重排以形成对应的富含对映异构体的式（Ⅳａ）或（Ⅳｂ）化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的定义如上；ｃ）将式（Ⅳａ）或（Ⅳｂ）化合物进行拜尔－维 利格氧化以形成对应的富含对映异构体的通式（Ⅴａ）或（Ⅴｂ）化合物：＊＊＊其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的定义如上；ｄ）转化式（Ⅴａ）或（Ⅴｂ）化合物，以形成对应的富含对映异构体的式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物；以及ｅ）任 选地将式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物转化为其盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 1999-12-30 9904850-61.对映异构体选择性制备通式(Ia)或(Ib)化合物或其盐的方法 其中R1、R2和R3相互独立地为氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨甲酰基、氨磺酰基或卤素，R4和R5相互独立地为C1-6-烷基，该方法包括以下步骤a)对映异构体选择性还原式(II)化合物的羰基官能团， 其中R1、R2和R3的定义如上，以形成富含对映异构体的式(IIIa)或(IIIb)化合物 其中R1、R2和R3的定义如上；b)将式(IIIa)或(IIIb)化合物进行σ迁移重排以形成对应的富含对映异构体的式(IVa)或(IVb)化合物 其中R1、R2和R3的定义如上；c)将式(IVa)或(IVb)化合物进行拜尔-维利格氧化以形成对应的富含对映异构体的通式(Va)或(Vb)化合物 其中R1、R2和R3的定义如上；d)转化式(Va)或(Vb)化合物，以形成对应的富含对映异构体的式(Ia)或(Ib)化合物；以及e)任选地将式(Ia)或(Ib)化合物转化为其盐。2.根据权利要求1的方法，其中步骤d)包括d1)将式(Va)或(Vb)化合物与通式(VI)的胺反应， 其中R4和R5同权利要求1的定义，以形成对应的富含对映异构体的通式(VIIa)或(VIIb)化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上；以及d2)还原式(VIIa)或(VIIb)化合物的羰基官能团，以形成对应的富含对映异构体的式(Ia)或(Ib)化合物。3.根据权利要求2的方法，其中在一步反应中同时进行步骤d1)和d2)。4.根据权利要求1的方法，其中步骤d)包括d1′)还原式(Va)或(Vb)化合物，以形成对应的富含对映异构体的通式(VIIIa)或(VIIIb)的羟基化合物 其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义的...

【专利技术属性】
技术研发人员：PG安德松，C赫德贝里，
申请(专利权)人：法马西雅公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]