基于岩藻多糖的诊断治疗剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及基于岩藻多糖的诊断治疗剂组合物，更具体地，本发明专利技术涉及诊断治疗剂组合物的制备及其用途，通过利用荧光染料或光敏剂与岩藻多糖的缀合物使得不仅能够对癌症或血管疾病病灶进行荧光影像诊断，而且可以同时获得治疗效果。本发明专利技术的荧光染料或光敏剂通过共价键连接至岩藻多糖的缀合物，不仅对肿瘤组织及眼科血管疾病的荧光影像诊断有用，而且可以获得对癌细胞及冠状动脉平滑肌细胞的治疗效果及眼科疾病中新生血管生成的抑制效果。另外，本发明专利技术的缀合物在进一步实施光动力治疗时，副作用低，而且可以有效治疗癌症及血管疾病。

Diagnosis and treatment agent composition based on fucopolysaccharide

【技术实现步骤摘要】
基于岩藻多糖的诊断治疗剂组合物
本专利技术涉及基于岩藻多糖的诊断治疗剂(theragnostic)组合物，更具体地，本专利技术涉及一种诊断治疗剂组合物的制备及其用途，通过利用荧光染料或光敏剂与岩藻多糖共价结合的缀合物，使得不仅能够对癌症或血管疾病病灶进行荧光影像诊断，而且可以同时获得治疗效果。
技术介绍
诊断和治疗是疾病临床应用中的两种主要类别，最近，导入了将治疗剂的影像功能同时进行诊断与治疗的技术的诊断治疗概念。光动力疗法(photodynamictherapy：PDT)中使用的光敏剂具有吸收特定波长的光线并产生荧光信号的特性，具有的优点是，利用其用于疾病病灶的荧光影像诊断，或者利用可以仅在照射光线的部位产生的作为活性氧的单线态氧或自由基，只选择性地杀灭靶向细胞，而与此同时，在抗癌剂等中出现的副作用可以最小化。自20世纪初，人们便活跃研究光动力疗法，而今其正在用于癌症的诊断和治疗、眼科疾病治疗、动脉硬化等血管疾病的治疗、痤疮和牙科疾病治疗，也在用于提高针对自体骨髓移植、抗生素、AIDS(获得性免疫缺陷综合征)治疗、皮肤移植手术或关节炎等治疗的免疫性，其应用范围正在逐渐扩大。最近，通过使光动力治疗与免疫治疗接轨，展现出了甚至也可以治疗在未照射光线处存在的转移癌的可能性。随着技术的发展，最近，通过将光敏剂用作声动力疗法所需的治疗剂，也可以治疗以原有光动力治疗难以治疗的位于人体内深处的肿瘤。另外，正在利用近红外线荧光染料开发各种疾病病灶的选择性荧光影像诊断技术并已应用于临床，光敏剂也在照射特定波长的光线时产生强烈的荧光信号，因而大力进行着旨在利用这种特性而应用于癌症等疾病病灶的荧光影像诊断的努力。就以往曾使用的光动力诊断或治疗用光敏剂而言，由于具有疏水性，在通过静脉注射对患者给药后，除癌组织外，其在包括皮肤在内的正常组织中出现非特异性积聚。这降低了靶本底(target-to-background)比值，不仅难以进行肿瘤部位的影像诊断，而且在光动力治疗时，存在可能也对周边重要的正常组织造成损伤的危险性。而且，接受光动力治疗的患者如果暴露于阳光等明亮的光线，则从皮肤积聚的光敏剂生成活性氧的反应被激活，同时引起皮肤光敏性副作用。由于这种原因，在光动力治疗后，建议患者在黑暗的室内停留至少6周时间，直至在皮肤等正常组织中积聚的光敏剂消除，这给患者造成不便。已经尝试通过增加光敏剂的亲水性来解决皮肤光敏性问题，但这种情况存在的缺点是，较多量的静脉给药的光敏剂通过尿液迅速排出，因而为了在肿瘤组织积聚治疗所需的足够量的光敏剂，需施用高剂量的光敏剂。在使光敏剂通过共价键结合于诸如壳聚糖、乙二醇壳聚糖、聚(乙二醇)、聚-L-赖氨酸、羧甲基葡聚糖的亲水性聚合物的情况下，既可以使光敏剂在水溶液中稳定地分散，也可以提高肿瘤的积聚效率。但是，这种亲水性聚合物-光敏剂和缀合物虽然对提高光敏剂的亲水性有帮助，但由于没有对癌细胞或与其他疾病相关细胞的特异靶向性，因此，为了对靶向细胞具有特异性，必须使诸如叶酸或者抗体或适体的目标配体就一步结合于聚合物。此时，制备所需的步骤和费用增加，缀合物的批量生产困难。而且，尽管在亲水聚合物与光敏剂缀合物中，亲水性聚合物占70％以上的质量，但治疗效果只借助于光敏剂获得，亲水性聚合物本身对癌细胞等没有治疗效果，因而存在的巨大缺点是，不仅相对于质量而言可获得的治疗效果低，而且在光线无法到达聚合物-光敏剂缀合物所传递部位的情况下，无法获得光动力治疗效果。另外，已经尝试利用结合有能靶向特定细胞的配体的荧光染料与亲水性聚合物的缀合物(即，配体-荧光染料-亲水性聚合物缀合物)对癌症等病灶进行影像诊断，在这种情况下，仅可以获得对靶部位的影像诊断功能，为了获得治疗效果，需要经过必须将药物进一步结合或搭载于聚合物的复杂过程。【现有技术文献】【专利文献】(专利文献1)韩国公布专利第10-2017-0048202号(专利文献2)韩国公布专利第10-2008-0095182号
技术实现思路
【要解决的技术问题】为了克服所述问题，本专利技术人利用岩藻多糖制备与光敏剂或荧光染料共价结合的缀合物，从而不仅使得所述缀合物可以同时实现荧光影像及光动力治疗，而且可以一同获得岩藻多糖的治疗效果及靶向特异性效果，确认了可以获得以前无法预期的改善的治疗效果，从而完成了本专利技术。因此，本专利技术目的是提供一种岩藻多糖与荧光染料或岩藻多糖与光敏剂通过共价键结合的缀合物。本专利技术另一目的是提供一种荧光影像诊断用组合物及光动力治疗用组合物，利用所述缀合物，不仅可以针对癌症及血管相关疾病，例如，动脉硬化斑或老年性黄斑变性及青光眼等眼科疾病，进行部位的实时荧光影像诊断，而且对这种疾病具有治疗效果。【解决技术问题的方案】只要未以其他形式定义，本说明书中使用的所有技术及科学术语的意思与本专利技术所属
的技术人员通常理解的意思相同。一般而言，本说明书使用的命名法是本
公知和通常使用的。为了实现如上所述的技术课题，本专利技术提供一种岩藻多糖和光敏剂或荧光染料通过共价键连接的缀合物，及包含其的荧光影像诊断用组合物或光动力治疗用组合物。下面更详细地说明本专利技术。在一方面，本专利技术涉及光敏剂或荧光染料与岩藻多糖共价结合的缀合物。其中，缀合物具有与偶合物、接合体相同的意思。在一方面，本专利技术涉及岩藻多糖与荧光染料通过共价键连接的荧光染料-岩藻多糖缀合物。在本专利技术中，其特征在于，利用偶联剂使岩藻多糖的羧基与荧光染料的胺基共价结合。在本专利技术中，荧光染料可以是选自由青色素、罗丹明、香豆素、爱沃蓝(EvoBlue)、恶嗪、氟化硼二吡咯(BODIPY)、碳派若宁(Carbopyronine)、萘、联苯、蒽、菲、芘、咔唑或以所述染料为基本骨架的衍生物组成的组的荧光染料。在本专利技术一个实施例中，所述荧光染料可以选自由荧光素、CR110：羧基罗丹明110：罗丹明绿(商标名)、TAMRA：羧四甲基罗丹明：TMR、羧基罗丹明6G：CR6G、BODIPYFL(商标名)：4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-3-丙酸、BODIPY493/503(商标名)：4,4-二氟-1,3,5,7-四甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-8-丙酸、BODIPYR6G(商标名)：4,4-二氟-5-(4-苯基-1,3-丁二烯基)-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-3-丙酸、BODIPY558/568(商标名)：4,4-二氟-5-(2-噻吩基)-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-3-丙酸、BODIPY564/570(商标名)：4,4-二氟-5-苯乙烯基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-3-丙酸、BODIPY576/589(商标名)：4,4-二氟-5-(2-吡咯基)-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-3-丙酸、BODIPY581/591(商标名)：4,4-二氟-5-(4-苯基-1,3-丁二烯基)-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-茚烯-3-丙酸、爱沃蓝(EvoBl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缀合物，其中荧光染料或光敏剂共价连接至岩藻多糖。/n

【技术特征摘要】
20181108 KR 10-2018-01363511.一种缀合物，其中荧光染料或光敏剂共价连接至岩藻多糖。


2.根据权利要求1所述的缀合物，其中，利用偶联剂使所述岩藻多糖的羧基与荧光染料的胺基共价结合。


3.根据权利要求1所述的缀合物，其中，所述荧光染料为选自由青色素、罗丹明、香豆素、爱沃蓝、恶嗪、氟化硼二吡咯、碳派若宁、萘、联苯、蒽、菲、芘、咔唑或其衍生物组成的组的荧光染料。


4.根据权利要求1所述的缀合物，其中，光敏剂和岩藻多糖利用作用于岩藻多糖的羧基上的包含二硫键或二硒键的接头相互结合。


5.根据权利要求1所述的缀合物，其中，所述光敏剂选自由卟啉类化合物及非卟啉类化合物组成的组，所述卟啉类化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔容斗，赵美显，李妍，
申请(专利权)人：国立癌症中心，
类型：发明
国别省市：韩国;KR