【技术实现步骤摘要】
利用HTP基因组工程平台对微生物菌株的改良本申请是申请日为2016年12月7日、申请号为201680037112.1、专利技术名称为“利用HTP基因组工程平台对微生物菌株的改良”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月7日所提交的美国临时申请第62/264,232号、2016年4月27日所提交的美国非临时申请第15/140,296号和2016年7月29日所提交的美国临时申请第62/368,786号的优先权，所述美国临时申请，包括所有描述、参考文献、诸图和权利要求书，各自以全文引用的方式并入本文中以用于所有目的。
本专利技术涉及高通量(HTP)微生物基因组工程。所公开的HTP基因组工程平台由计算机驱动且整合了分子生物学、自动化和先进机器学习方案。这个整合平台使用了一套HTP分子工具集创建HTP基因设计文库，所述基因设计文库尤其利用科学见解和迭代模式识别得到。关于序列表的表述与本申请相关的序列表是按文本格式提供以代替纸质副本，且以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件...
【技术保护点】
1.一种用于工程改造宿主细胞使具有改良的表型性能的高通量方法，其包括：/na.访问包含一个或多个基因变异输入变量和一个或多个测得的表型性能输出变量的训练数据集，/ni.其中所述一个或多个基因变异输入变量代表已被引入宿主细胞的一个或多个基因变异，和/nii.其中所述一个或多个测得的表型性能输出变量代表与被引入的所述一个或多个基因变异相关的一个或多个表型性能测量值；/nb.开发一种用所述训练数据集填充的预测机器学习模型；/nc.通过计算机模拟生成并入所述一个或多个基因变异的设计候选宿主细胞池；/nd.利用所述预测机器学习模型预测所述设计候选宿主细胞池中每个成员的预期表型性能，/...
【技术特征摘要】
20151207 US 62/264,232;20160427 US 15/140,296;20161.一种用于工程改造宿主细胞使具有改良的表型性能的高通量方法，其包括：
a.访问包含一个或多个基因变异输入变量和一个或多个测得的表型性能输出变量的训练数据集，
i.其中所述一个或多个基因变异输入变量代表已被引入宿主细胞的一个或多个基因变异，和
ii.其中所述一个或多个测得的表型性能输出变量代表与被引入的所述一个或多个基因变异相关的一个或多个表型性能测量值；
b.开发一种用所述训练数据集填充的预测机器学习模型；
c.通过计算机模拟生成并入所述一个或多个基因变异的设计候选宿主细胞池；
d.利用所述预测机器学习模型预测所述设计候选宿主细胞池中每个成员的预期表型性能，
i.其中至少一个设计候选宿主细胞在基因组序列中包含步骤(a)的所述基因变异中合并的基因变异组合，在进行步骤(d)时所述组合未表征用于改善所述表型性能；
ii.其中由所述机器学习模型预测的所述预期表型性能以步骤(a)中所述引入的基因变异及其相关的表型性能测量值为基础；
e.根据预测的表型性能，选择所述设计候选宿主细胞的子集；
f.从所述设计候选宿主细胞的子集中制造宿主细胞，从而产生经工程改造的宿主细胞；
g.在体外测定中，测量所述经工程改造的宿主细胞的表型性能；和
h.将以下添加到(a)的所述训练数据集中：
i.代表引入所述经工程改造的宿主细胞中的一个或多个基因变异的一个或多个基因变异输入变量，和
ii.代表所述经工程改造的宿主细胞的所述表型性能测量值的一个或多个测得的表型性能输出变量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中重复(a)-(h)直到经工程改造的宿主细胞表现出改良的表型性能的期望水平。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述预测机器学习模型引入上位效应。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述预测机器学习模型包括以下至少一项：线性回归、核岭回归、逻辑回归、神经网络、支持向量机(SVM)、决策树、隐式马尔可夫模型(hiddenMarkovmodels)、贝叶斯网络(Bayesiannetworks)、GramSchmidt过程、基于强化的学习、基于簇的学习、分级聚类、基因算法及其组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述预测机器学习模型是有监督的、半监督的或无监督的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个基因变异包含至少一个选自由以下组成的组的基因变异：单核苷酸多态性、核苷酸序列插入、核苷酸序列缺失和核苷酸序列置换。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述一个或多个基因变异包括可操作地连接到内源性靶基因的来自启动子梯的一个或多个异源启动子。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述改良的表型性能是所关注产物的增加的或更有效的生产，所述所关注的产物选自以下组成的组：小分子、酶、蛋白质、肽、氨基酸、有机酸、合成化合物、燃料、乙醇、初级细胞外代谢物、次级细胞外代谢物、细胞内组分分子及其组合。
9.一种用于工程改造微生物菌株使具有改良的表型性能的高通量方法，其包括：
a.访问包含一个或多个基因变异输入变量和一个或多个测得的表型性能输出变量的训练数据集，
i.其中所述一个或多个基因变异输入变量代表已被引入微生物菌株的一个或多个基因变异，和
ii.其中所述一个或多个测得的表型性能输出变量代表与被引入的所述一个或多个基因变异相关的一个或多个表型性能测量值；
b.开发一种用所述训练数据集填充的预测机器学习模型；
c.通过计算机模拟生成并入所述一个或多个基因变异的设计候选微生物菌株池；
d.利用所述预测机器学习模型预测所述设计候选微生物菌株池中每个成员的预期表型性能，
i.其中至少一个设计候选微生物菌株在基因组序列中包含步骤(a)的所述基因变异中合并的基因变异组合，在进行步骤(d)时所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：Z·塞尔贝尔，E·J·迪安，S·曼彻斯特，K·戈拉，M·弗拉斯曼，E·谢尔曼，A·金博尔，S·希捷卡，B·弗勒旺，T·特赖诺尔，K·S·布鲁诺，
申请(专利权)人：齐默尔根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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