一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种萘环‑异噁唑型化合物及其制备方法与应用，属于新药化合物制备技术领域。本发明专利技术公开的制备方法包括：1‑甲氧基萘与取代苯乙酸通过酰化反应制备得到1‑(4‑甲氧基萘‑1‑基)‑2‑取代苯基乙烷‑1‑酮，再与DMF‑DMA反应制得(E)‑3‑(二甲胺基)‑1‑(4‑甲氧基萘‑1‑基)‑2‑取代苯基丙‑2‑烯‑1‑酮，最后与盐酸羟胺发生关环反应得到如说明书通式(I)所示的目标化合物。本发明专利技术萘环‑异噁唑型化合物具有良好的抑制微管蛋白聚合活性，并能有效抑制人乳腺癌MCF‑7细胞的增殖活性，可以作为新型的抗肿瘤药物研究的先导化合物，适于市场推广与应用。

A naphthalene ring isoxazole compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法与应用
本专利技术属于化合物制备
，具体涉及一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法和在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
微管是真核细胞骨架的主要组成部分，由α和β微管蛋白以二聚体的形式堆积而成，具有不断的聚合和解聚的动力学特征。微管在真核细胞的复制、分裂、信号传导、维持细胞形状等多种细胞功能上具有非常重要的作用。由于微管在细胞分裂中的重要作用，现在已成为抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。异噁唑是一种重要的杂环型化合物，存在于许多天然产物和合成化合物之中。近年来，大量文献报道异噁唑及其衍生物具有抗真菌、抗微生物、抗炎、抗HIV、抗糖尿病、抗肿瘤等多种生物活性。另一方面，萘环也是一种重要的药物设计的药效团，很多萘环型化合物具有较好的生物活性。由于异噁唑和萘环衍生物具有较好的生物活性和潜在的药用价值，现已成为药物化学研究中十分活跃的研究领域，研究和开发萘环-异噁唑类微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物具有十分重要的意义。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法，以及提供上述萘环-异噁唑型化合物在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物上的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种萘环-异噁唑型化合物，所述化合物具有如式(I)所示结构：其中，通式I中的R至少为氢、氟、氯、溴、碘、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。r>一种萘环-异噁唑型化合物的制备方法，所述方法具体包括以下步骤：步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反应瓶中，再加入三氟乙酸作为溶剂，反应液在室温下搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和DMF-DMA混匀，加热回流反应12-24小时，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；步骤3：将(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺、碳酸钠置于反应瓶中，加入体积比为2:1的甲醇-水混合液做溶剂，并调节反应液的pH为4-5，60～70℃下反应8-24小时，制备得到通式(I)化合物。优选的，所述步骤1中，1-甲氧基萘、取代苯乙酸与三氟乙酸酐的摩尔比例为(1-2):1:(1-2)。优选的，所述步骤2中，1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮与DMF-DMA的摩尔比例为1:(1-10)。优选的，所述步骤3中，(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺和碳酸钠的摩尔比例为1:(1-2):(1-2)。另外，本专利技术还请求保护上述萘环-异噁唑型化合物在制备微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术公开的一种萘环-异噁唑型化合物及其制备方法与应用，具有如下优点：1、本专利技术提供的一种萘环-异噁唑型化合物的制备方法简单，合成路线较短，反应条件温和，对实验设备要求较低，适于工业化生产；2、本专利技术公开提供的萘环-异噁唑型化合物具有良好的抑制微管蛋白聚合的活性和抑制肿瘤细胞增殖的作用，可以作为研究新型微管蛋白抑制剂类抗肿瘤药物的先导化合物。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。图1为本专利技术一种萘环-异噁唑型化合物的制备流程图。图2为本专利技术实施例提供的一种萘环-异噁唑型化合物对微管蛋白聚合影响图。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。为更好地理解本专利技术，下面通过以下实施例对本专利技术作进一步具体的阐述，但不可理解为对本专利技术的限定，对于本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本专利技术的保护范围内。本专利技术公开了一种萘环-异噁唑型化合物，具有如式(I)所示结构通式：其中，通式I中的R至少为氢、氟、氯、溴、碘、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。如附图1所示，本专利技术还提供制备上述通式I的萘环-异噁唑型化合物的方法，该方法包括下列步骤：步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸和三氟乙酸酐加入反应瓶中，摩尔比为(1-2):1:(1-2)，再加入三氟乙酸作为溶剂，反应液在室温下搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮和DMF-DMA混匀，摩尔比例为1:(1-10)，回流反应12-24小时，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；步骤3：将(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺、碳酸钠置于反应瓶中，摩尔比例为1:1-2:1-2，加入甲醇：水(2:1)的混合液做溶剂，再用冰乙酸调节反应液pH为4-5，60～70℃下反应8-24小时，制备得到通式(I)化合物。为了进一步说明本专利技术公开的技术方案，专利技术人还进行了如下实施例：实施例一：一种5-(4-甲氧基萘-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)异噁唑(1)的制备化合物1的结构式如下所示：具体制备步骤：步骤1：将1-甲氧基萘(1.5mmol)、3,4,5-三甲氧基苯乙酸(1mmol)、三氟乙酸酐(2mmol)，加入三氟乙酸5ml，室温搅拌反应12小时，旋干，用硅胶柱层析分离纯化得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮。步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1mmol)、DMF-DMA(10mmol)置于反应瓶中，回流反应24小时，旋干，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。步骤3：将(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(1mmol)、盐酸羟胺(1.1mmol)、碳酸钠(1.5mmol)置于反应瓶中，加入5mL甲醇：水(2:1)的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种萘环-异噁唑型化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种萘环-异噁唑型化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示结构：



其中，通式I中的R至少为氢、氟、氯、溴、碘、C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、硝基、胺基、羟基中的一种。


2.一种如权利要求1所述的萘环-异噁唑型化合物的制备方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：
步骤1：将1-甲氧基萘、取代苯乙酸、三氟乙酸酐置于反应瓶中，加入三氟乙酸，室温搅拌反应12-24小时，制得1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮；
步骤2：将1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基乙烷-1-酮、DMF-DMA置于反应瓶中，回流反应12-24小时，制得(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮；
步骤3：将(E)-3-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基萘-1-基)-2-取代苯基丙-2-烯-1-酮、盐酸羟胺、碳酸钠置于反应瓶中，加入体积比为2:1的甲醇-水混合液做溶剂，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：王广成，彭知云，王亚静，巩仔鹏，李勇军，马雪，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州;52