帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法。其制备方法包括以下步骤：具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物。上述方法操作简单、不存在安全隐患；合成得到的帕瑞昔布钠取代杂质纯度高，作为杂质对照品，质量控制结果更准确；也不会威胁使用者的身体健康。

【技术实现步骤摘要】
帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法
本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠是Pharmacia公司开发的、全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，商品名“特耐”，2002年初在欧洲上市，2008年进入中国。帕瑞昔布钠是伐地昔布的水溶性前药，注射后在肝脏迅速水解成伐地昔布，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。帕瑞昔布钠的合成路线较多，总结后主要有以下几种。合成路线1：CN97193747.8首次报道了帕瑞昔布钠的合成。该路线以4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(伐地昔布)为起始原料，与丙酸酐发生丙酰化反应后得到帕瑞昔布，再与氢氧化钠成盐得到帕瑞昔布钠。反应方程式如下：合成路线2：WO2005123701采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再乙酰化；随后在醋酸纳和盐酸羟胺作用下脱水、环合，并在三氟乙酸催化下脱水得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。反应方程式如下：合成路线3：EP1550658则以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到5-甲基-3，4-二苯基异恶唑；再进行氯磺化、氨化反应生成伐地昔布；又经过丙酰化得到帕瑞昔布，最后与氢氧化钠成盐得到终产品帕瑞昔布钠。反应方程式如下：综上合成路线分析可知，伐地昔布是帕瑞昔布钠的关键中间体，而伐地昔布一般是由5-甲基-3，4-二苯基异恶唑先与氯磺酸发生氯磺化反应，生成中间体对位氯磺化物，再与浓氨水发生氨化反应后得到。5-甲基-3，4-二苯基异恶唑与氯磺酸发生氯磺化反应，在生成正常的对位氯磺化物中间体的同时，还会在两个苯环的其他位置发生副反应，产生多个单取代或双取代的氯磺化物副产物。这些单取代或双取代的氯磺化物均会与氨水反应，生成相应的单取代或双取代磺酰胺，残留在伐地昔布中，这些磺酰胺如果进一步与丙酸酐反应，又会生成相应的丙酰化产物，残留在帕瑞昔布中。从保证原料药帕瑞昔布钠的质量和成本角度出发，应该在源头，即氯磺化物阶段，控制异构体的产生和含量，但因为氯磺化物不稳定、易水解，结合原料药工艺路线，故可在氨化反应后，通过控制单取代和双取代磺酰胺杂质的残留，来保证中间体伐地昔布的质量，还可在丙酰化反应后，通过控制单取代和双取代杂质的残留，保证后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠的质量。然而，在同一个工艺步骤中产生的单取代和双取代的杂质，极性非常相近，其中，取代基个数相同的异构体在高效液相色谱中的保留时间几乎一致，无法通过常规的层析或重结晶的方法进行分离纯化。同时，在帕瑞昔布钠合成工艺的磺酰化步骤中，因为磺酰基的体积较大，故5-甲基-3，4-二苯基异恶唑分子中两个苯环的邻位发生氯磺化反应的位阻也较大，中间体伐地昔布中的2个邻位单取代磺酰胺杂质和其中任一个苯环为邻位磺酰胺取代的5个双取代磺酰胺杂质的含量会更低，分离纯化与富集的难度也会更大。故迫切需要开发出相应的杂质对照品，以便对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。专利CN201811115517.X公开了帕瑞昔布钠两个邻位单取代磺酰胺杂质的制备方法。但该制备方法存在如下严重缺陷和弊端：1)在用催化氢化将硝基还原成伯氨基时，需要加热回流，安全生产上有隐患；另外，残留的金属钯不易去除完全，造成后续杂质对照品的含量标定数值不准确。2)在将伯氨基转变成磺酰氯时，使用了重氮化反应，反应体系不稳定，温度升高会促进放出氮气(N2)，有爆炸危险；另外，重氮化反应在酸性环境下用到亚硝酸钠，并且前面肟的氯代反应用了溶剂DMF，可能导致最终目标物残留有N-亚硝基二甲胺等亚硝胺遗传毒性杂质的风险，对使用者的身体健康造成潜在危害。因此，有必要开发出新的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，合成出了多种单取代和多取代的帕瑞昔布钠取代杂质，可用作为帕瑞昔布钠杂质对照品，便于对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。具体技术方案为：一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；所述R1和R2分别独立地选自H或Br，且所述R1和R2不同时为H；所述R3和R4分别独立地选自H或-S(OO)R5，且所述R3和R4不同时为H；所述R5选自Cl、-NH2或丙酰氨基。在其中一个优选的实施例中，所述式I选自以下结构中的一种；在其中一个优选的实施例中，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：具有式VI结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式VII结构的化合物；具有式VII结构的化合物与溴苯或苯反应，得所述具有式I结构的化合物；在其中一个优选的实施例中，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：具有式VIII结构的化合物与碘苯反应，得所述具有式I结构的化合物；本专利技术还提供一种上述的制备方法制得的帕瑞昔布钠取代杂质。与现有方案相比，本专利技术具有以下有益效果：本申请的专利技术人以其在本领域长期的经验累积和大量创造性的实验，选用苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物(式I)为起始原料，依次经过成肟、关环、脱水和后续一锅煮的锂-卤交换、氯磺化、氨化或丙酰化反应，成功合成出了包括单取代和多取代在内的帕瑞昔布钠取代杂质。其中，以苯环上某些位点为Br取代的二苯乙酮类化合物为起始原料，经过成肟、关环、脱水后的反应产物在后续锂-卤交换反应活性高，有利于氯磺化、氨化或丙酰化反应的进行，得到相应的化合物，甚至能够在5-甲基-3，4-二苯基异恶唑分子中两个苯环的空间位阻较大的邻位发生氯磺化反应，得到对应的取代杂质。并且，反应原料相对容易获取。合成的这些取代杂质可用作为帕瑞昔布钠杂质对照品，便于对中间体伐地昔布、后续中间体帕瑞昔布和成品帕瑞昔布钠进行质量控制。上述方法操作简单、不存在安全隐患；合成得到的帕瑞昔布钠取代杂质纯度高，作为杂质对照品，质量控制结果更准确；也不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；/n(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；/n(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；/n(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；
(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；
(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；
(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；



所述R1和R2分别独立地选自H或Br，且所述R1和R2不同时为H；
所述R3和R4分别独立地选自H或-S(OO)R5，且所述R3和R4不同时为H；
所述R5选自Cl、-NH2或丙酰氨基。


2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，混合所述具有式I结构的化合物、醋酸钠、盐酸羟胺和溶剂，升温至60～70℃，搅拌8h～12h，对反应产物进行萃取，得所述具有式II结构的化合物；及/或，
步骤(2)中，于-70～-80℃下，混合所述具有式II结构的化合物、二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液和溶剂，搅拌0.5h～2h，然后升温至-25～-35℃，再搅拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室温下搅拌12h～16h，对反应产物进行萃取，得所述具有式III结构的化合物；及/或，
步骤(3)中，混合所述具有式III结构的化合物、对甲苯磺酸一水合物和溶剂，升温至50～70℃，搅拌4h～6h，对反应产物进行分液和萃取，得所述具有式IV结构的化合物；及/或，
步骤(4)中，所述具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得所述具有式V结构化合物。


3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述式I选自以下结构中的一种；








4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
具有式VI结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式VII结构的化合物；
具有式VII结构的化合物与溴苯或苯反应，得所述具有式I结构的化合物；





5.根据权利要求4所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐创宇，罗国军，严宏营，陆旻，张艳，朱骤海，杜狄峥，
申请(专利权)人：上海臣邦医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31