帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法。其制备方法包括以下步骤：具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物。上述方法操作简单、不存在安全隐患；合成得到的帕瑞昔布钠取代杂质纯度高，作为杂质对照品，质量控制结果更准确；也不会威胁使用者的身体健康。

【技术实现步骤摘要】
帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法
本专利技术涉及药物合成
，特别是涉及帕瑞昔布钠取代杂质及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠是Pharmacia公司开发的、全球第一个可静脉和肌肉注射的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，商品名“特耐”，2002年初在欧洲上市，2008年进入中国。帕瑞昔布钠是伐地昔布的水溶性前药，注射后在肝脏迅速水解成伐地昔布，临床上主要用于手术后疼痛的短期治疗，也可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗，其快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为术后镇痛提供了更优选择。帕瑞昔布钠的合成路线较多，总结后主要有以下几种。合成路线1：CN97193747.8首次报道了帕瑞昔布钠的合成。该路线以4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺(伐地昔布)为起始原料，与丙酸酐发生丙酰化反应后得到帕瑞昔布，再与氢氧化钠成盐得到帕瑞昔布钠。反应方程式如下：合成路线2：WO2005123701采用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；/n(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；/n(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；/n(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)具有式I结构的化合物与盐酸羟胺反应，得具有式II结构的化合物；
(2)具有所述式II结构的化合物与乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯反应并关环，得具有式III结构的化合物；
(3)具有式III结构的化合物脱水，得具有式IV结构的化合物；
(4)具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得具有式V结构化合物；



所述R1和R2分别独立地选自H或Br，且所述R1和R2不同时为H；
所述R3和R4分别独立地选自H或-S(OO)R5，且所述R3和R4不同时为H；
所述R5选自Cl、-NH2或丙酰氨基。


2.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，混合所述具有式I结构的化合物、醋酸钠、盐酸羟胺和溶剂，升温至60～70℃，搅拌8h～12h，对反应产物进行萃取，得所述具有式II结构的化合物；及/或，
步骤(2)中，于-70～-80℃下，混合所述具有式II结构的化合物、二异丙基胺锂的四氢呋喃溶液和溶剂，搅拌0.5h～2h，然后升温至-25～-35℃，再搅拌0.5h～2h，加入乙酸酐或乙酸乙酯或乙酰氯，室温下搅拌12h～16h，对反应产物进行萃取，得所述具有式III结构的化合物；及/或，
步骤(3)中，混合所述具有式III结构的化合物、对甲苯磺酸一水合物和溶剂，升温至50～70℃，搅拌4h～6h，对反应产物进行分液和萃取，得所述具有式IV结构的化合物；及/或，
步骤(4)中，所述具有式IV结构的化合物进行氯磺化，或进行氯磺化和氨化，或进行氯磺化、氨化和丙酰化，得所述具有式V结构化合物。


3.根据权利要求1所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述式I选自以下结构中的一种；








4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在于，所述具有式I结构的化合物的制备方法包括以下步骤：
具有式VI结构的化合物与草酰氯或氯化亚砜反应，得具有式VII结构的化合物；
具有式VII结构的化合物与溴苯或苯反应，得所述具有式I结构的化合物；





5.根据权利要求4所述的帕瑞昔布钠取代杂质的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：齐创宇，罗国军，严宏营，陆旻，张艳，朱骤海，杜狄峥，
申请(专利权)人：上海臣邦医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31