一种美登素类抗体药物偶联物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了种可裂解的美登素类抗体药物偶联物，其通过创新的结构设计，一端与美登素类药物连接，一端与连接子连接，利用缩醛的结构实现在细胞内酸性环境下可以自发水解，从而去掉美登素上引入的化学基团，释放出游离的未经修饰的美登素，从而实现可裂解的目的，进而产生旁观者效应，增强药效，对于实体瘤类癌症具有更优的效果；并且其在体内更加稳定，未进入细胞之前，不易发生降解，只有进入细胞被水解后，才会释放出美登素，发挥抗癌作用，因此不易产生非靶向降解，降低ADC药物的毒副作用，真正地实现增加ADC药物的治疗窗口，提高成药性。

【技术实现步骤摘要】
一种美登素类抗体药物偶联物及其应用
本专利技术涉及抗体药物偶联物领域，具体涉及一种可裂解的美登素类抗体药物偶联物及其应用。
技术介绍
抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)是指通过化学连接子(Linker)将具有生物活性的药物(Drug)和抗体(Antibody)连接起来的一类生物药。ADC就像是精确制导武器体系，其中具有生物活性的药物做为杀伤性弹药，在抗体的指引下，精准打击癌变细胞。抗体和药物之间的适当连接子提供特异性缀合，有助于抗体选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞并在肿瘤部位准确释放细胞毒性药物。除了缀合之外，连接子还在ADC的制备和储存阶段以及在体循环期间维持ADC的稳定性。目前正在进行临床评估的ADC连接子大多分为两类：可裂解连接子和不可裂解连接子，可裂解连接子依赖于细胞内的过程降解连接子释放毒素，例如细胞质的减少，溶酶体中的酸性条件的暴露，或细胞内特定蛋白酶的切割等，同时产生旁观者效应(bystanderkilling，又称旁效应)，杀伤效果更好；而不可裂解连接子需要ADC的抗体部分的蛋白水解降解成氨基酸以释放毒素，同时其将保留接头和与抗体连接的氨基酸，因此可裂解的连接子具有更高的血液循环内稳定性，且靶细胞内可实现药物的快速酶释放，是ADC药物很好的发展趋势。美登素类药物及其衍生物是微管组装极强的抑制剂，在亚纳摩尔水平就可以表现出抗有丝分裂效应，且其ED50(有效剂量)在10-5～10-4μg/mL之间，是一种理想的抗癌药物，其中已上市的ADC药物中，罗氏的Kadcyla(上市时间为2013年)的生物活性药物部分采用的就是美登素类药物(DM1)，该药使用SMCC作为曲妥珠单抗抗体的赖氨酸残基与美登素DM1的巯基交联而成的ADC，其连接子-毒素(-MCC-DM1)不可裂解，当ADC进入靶向细胞后，需要把整个ADC分子水解后才能释放出起药效的带有DM1的小分子(Lys-MCC-DM1)，由于该分子中带有氨基和羧基，在体内环境下因带有电荷不能自由穿过细胞膜，因此不能杀死旁边的癌细胞，不具有旁观者效应，从一定程度上对其药效有所影响。目前，临床中可裂解的美登素类抗体药物偶联物一般采用的是二硫键的形式，这种偶联形式的药物到达细胞后，利用肿瘤内高含量的谷胱甘肽来释放产生毒素(如DM1、DM4)，但是由于正常细胞内和细胞外也存在少量的谷胱甘肽，也会将二硫键还原，进而在正常细胞内外释放毒素，产生非靶性降解，从而产生毒副作用。因此，亟需提供更多的可裂解的美登素类抗体药物偶联物供临床选择。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种可裂解的美登素类抗体药物偶联物。具体的，本专利技术提供了如下技术方案：一种美登素类抗体药物偶联物，其结构如式(1)所示：其中：Ab为任一细胞结合剂；L为任一连接单元；X的结构如式(2)所示：R1、R2各自独立地为H、C1-3烷基、芳香基；R3为H、C1-3烷基；Y选自如下结构：D为美登素类衍生物；n为1、2、3、4、5、6、7、8；m为1、2、3、4、5、6、7、8。进一步的，所述的R1、R2中至少有一个为H。进一步的，所述的R1、R2中至少有一个为芳香基。优选的，所述的R1为H，R2为芳香基。优选的，所述的R1为H，R2为CH3。进一步的，所述的R3为H或CH3；优选的，所述的R3为H。进一步的，所述的美登素类衍生物D结构如式(3)所示：进一步的，所述的L为包含2至20个氨基酸残基肽段的连接单元，所述的氨基酸残基肽段由选自Ala、Val、Cit、Gly、Phe、Lys、Arg的氨基酸通过脱水缩合的方式组成，所述的氨基酸可以相同，也可以不同。进一步的，所述的L为包含2个氨基酸残基肽段、3个氨基酸残基肽段、4个氨基酸残基肽段的连接单元。进一步的，所述的氨基酸残基肽段选自-缬氨酸-瓜氨酸-(-Val-Cit-)、-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-(-Gly-Gly-Phe-Gly-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-Val-Ala-)、-缬氨酸-赖氨酸-(-Val-Lys-)、-缬氨酸-精氨酸-(-Val-Arg-)、-苯丙氨酸-瓜氨酸-(-Phe-Cit-)、-苯丙氨酸-赖氨酸-(-Phe-Lys-)、-苯丙氨酸-精氨酸-(-Phe-Arg-)及它们的组合；优选的，所述的氨基酸残基肽段选自-缬氨酸-瓜氨酸-(-Val-Cit-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-Val-Ala-)。进一步的，所述的L还包含其他连接基团L’，所述的连接基团L’与所述的细胞结合剂Ab通过巯基或者氨基的共价连接，所述的连接基团L’选自如下结构：进一步的，所述的L选自如下结构：进一步的，所述的细胞结合剂Ab为特异性结合于靶细胞的抗体或其抗原结合片段、单链抗体、单链抗体片段、特异性结合于靶细胞的单克隆抗体、单链单克隆抗体或单克隆抗体片段、特异性结合于靶细胞的嵌合抗体、嵌合抗体片段、特异性结合于靶细胞的结构域抗体、结构域抗体片段、前抗体、纳米抗体、淋巴因子、激素、维生素、生长因子、集落刺激因子、营养物运送分子；优选的，所述的细胞结合剂Ab为特异性结合于靶细胞的抗体或其抗原结合片段；更优选的，所述的细胞结合剂Ab为单克隆抗体或其单克隆抗体片段；更更优选的，所述的细胞结合剂Ab为人源化单克隆抗体或其人源化单克隆抗体片段。进一步的，所述的抗体药物偶联物具有以下结构：其中，所述的n为1、2、3、4、5、6、7、8。进一步的，所述的抗体药物偶联物具有以下结构：其中，所述的n为1、2、3、4。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含上述任一项所述的抗体药物偶联物和其药学上可接受的载体。本专利技术还提供了上述任一项所述的抗体药物偶联物或药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。本专利技术提供的美登素类抗体药物偶联物，其通过创新的结构设计，一端与美登素类药物连接，一端与连接子连接，利用缩醛的结构实现在细胞内酸性环境下可以自发水解，从而去掉美登素上引入的化学基团，释放出游离的未经修饰的美登素，从而实现可裂解的目的。本专利技术提供的美登素类抗体药物偶联物能够在体内释放出游离的美登素从而产生旁观者效应，增强药效，对于实体瘤类癌症具有更优的效果；并且本专利技术提供的美登素类抗体药物偶联物在体内更加稳定，未进入细胞之前，不易发生降解，只有进入细胞被水解后，才会释放出美登素，发挥抗癌作用，因此不易产生非靶向降解，降低ADC药物的毒副作用。综上所述，本专利技术提供的美登素类抗体药物偶联物，既能提升抗肿瘤活性，又能降低毒副作用，真正地实现增加ADC药物的治疗窗口，提高成药性。具体实施方式缩写除非另有说明，本专利技术使用的所有缩写具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。如本专利技术所用，常用的缩写及其定义如下所示：...

【技术保护点】
1.一种美登素类抗体药物偶联物，其结构如式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种美登素类抗体药物偶联物，其结构如式(1)所示：



其中：
Ab为任一细胞结合剂；
L为任一连接单元；
X的结构如式(2)所示：



R1、R2各自独立地为H、C1-3烷基、芳香基；
R3为H、C1-3烷基；
Y选自如下结构：



D为美登素类衍生物；
n为1、2、3、4、5、6、7、8；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8。


2.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1、R2中至少有一个为H。


3.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1、R2中至少有一个为芳香基。


4.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1为H，R2为芳香基。


5.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1为H，R2为CH3。


6.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R3为H或CH3；优选的，所述的R3为H。


7.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的美登素类衍生物D结构如式(3)所示：





8.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的L为包含2至20个氨基酸残基肽段的连接单元，所述的氨基酸残基肽段由选自Ala、Val、Cit、Gly、Phe、Lys、Arg的氨基酸通过脱水缩合的方式组成，所述的氨基酸可以相同，也可以不同。


9.根据权利要求8所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的L为包含2个氨基酸残基肽段、3个氨基酸残基肽段、4个氨基酸残基肽段的连接单元。


10.根据权利要求9所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的氨基酸残基肽段选自-缬氨酸-瓜氨酸-(-Val-Cit-)、-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-(-Gly-Gly-Phe-Gly-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-Val-Ala-)、-缬氨酸-赖氨酸-(-Val-Lys-)、-缬氨酸-精氨酸-(-Va...

【专利技术属性】
技术研发人员：李乐乐，黄长江，熊就凯，郭俊超，刘丽娜，
申请(专利权)人：烟台迈百瑞国际生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37