一种美登素类抗体药物偶联物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了种可裂解的美登素类抗体药物偶联物，其通过创新的结构设计，一端与美登素类药物连接，一端与连接子连接，利用缩醛的结构实现在细胞内酸性环境下可以自发水解，从而去掉美登素上引入的化学基团，释放出游离的未经修饰的美登素，从而实现可裂解的目的，进而产生旁观者效应，增强药效，对于实体瘤类癌症具有更优的效果；并且其在体内更加稳定，未进入细胞之前，不易发生降解，只有进入细胞被水解后，才会释放出美登素，发挥抗癌作用，因此不易产生非靶向降解，降低ADC药物的毒副作用，真正地实现增加ADC药物的治疗窗口，提高成药性。

【技术实现步骤摘要】
一种美登素类抗体药物偶联物及其应用
本专利技术涉及抗体药物偶联物领域，具体涉及一种可裂解的美登素类抗体药物偶联物及其应用。
技术介绍
抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，ADC)是指通过化学连接子(Linker)将具有生物活性的药物(Drug)和抗体(Antibody)连接起来的一类生物药。ADC就像是精确制导武器体系，其中具有生物活性的药物做为杀伤性弹药，在抗体的指引下，精准打击癌变细胞。抗体和药物之间的适当连接子提供特异性缀合，有助于抗体选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞并在肿瘤部位准确释放细胞毒性药物。除了缀合之外，连接子还在ADC的制备和储存阶段以及在体循环期间维持ADC的稳定性。目前正在进行临床评估的ADC连接子大多分为两类：可裂解连接子和不可裂解连接子，可裂解连接子依赖于细胞内的过程降解连接子释放毒素，例如细胞质的减少，溶酶体中的酸性条件的暴露，或细胞内特定蛋白酶的切割等，同时产生旁观者效应(bystanderkilling，又称旁效应)，杀伤效果更好；而不可裂解连接子需要ADC的抗体部分的蛋白水解降解成本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种美登素类抗体药物偶联物，其结构如式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种美登素类抗体药物偶联物，其结构如式(1)所示：



其中：
Ab为任一细胞结合剂；
L为任一连接单元；
X的结构如式(2)所示：



R1、R2各自独立地为H、C1-3烷基、芳香基；
R3为H、C1-3烷基；
Y选自如下结构：



D为美登素类衍生物；
n为1、2、3、4、5、6、7、8；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8。


2.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1、R2中至少有一个为H。


3.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1、R2中至少有一个为芳香基。


4.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1为H，R2为芳香基。


5.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R1为H，R2为CH3。


6.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的R3为H或CH3；优选的，所述的R3为H。


7.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的美登素类衍生物D结构如式(3)所示：





8.根据权利要求1所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的L为包含2至20个氨基酸残基肽段的连接单元，所述的氨基酸残基肽段由选自Ala、Val、Cit、Gly、Phe、Lys、Arg的氨基酸通过脱水缩合的方式组成，所述的氨基酸可以相同，也可以不同。


9.根据权利要求8所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的L为包含2个氨基酸残基肽段、3个氨基酸残基肽段、4个氨基酸残基肽段的连接单元。


10.根据权利要求9所述的美登素类抗体药物偶联物，其特征在于，所述的氨基酸残基肽段选自-缬氨酸-瓜氨酸-(-Val-Cit-)、-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸-(-Gly-Gly-Phe-Gly-)、-缬氨酸-丙氨酸-(-Val-Ala-)、-缬氨酸-赖氨酸-(-Val-Lys-)、-缬氨酸-精氨酸-(-Va...

【专利技术属性】
技术研发人员：李乐乐，黄长江，熊就凯，郭俊超，刘丽娜，
申请(专利权)人：烟台迈百瑞国际生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37