一种桥环化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种桥环化合物的制备方法，属于化工技术领域。本发明专利技术的方法包括：双酯化合物在酶作用下进行反应，得到单酯化合物。所得到的单酯化合物经过磺化反应，再经过与环硼氧烷等化合物反应，可以制备得到多种构型单一的药物或药物中间体。本发明专利技术的方法，所得到的单酯化合物的ee值可超过40％，有利于高光学纯度的化合物的制备和成本控制。

Preparation of a bridge ring compound

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种桥环化合物的制备方法
本专利技术涉及一种桥环化合物的制备方法，属于化工

技术介绍
如下式所示的桥环结构(其中，虚线表示可能的连接其它基团/片段的部位)及其异构体是多个药物结构中的重要结构，而含此结构的单一构型的化合物更是关系到最终药物分子的制备难易程度。例如，需要制备一种如下式所示的药物(AB-1)或药物(AB-2)，其中，RA和RB分别指相同或不同的分子结构片段，现有技术中，通常采用的制备方法如下所示：含桥环片段的起始物料双磺化，经过一系列步骤，得到各消旋的中间体，制备得到消旋的化合物(AB-i)，然后拆分(AB-i)得到目标构型的化合物(AB-1)或(AB-2)，其中Tf指三氟甲磺酰基：这种情况下，在连接RA片段过程中，存在双磺化物双取代产物无法避免，且在拆分工艺中，因拆分最高只有50％的收率，将导致终产物前的多个步骤的损失，致使成本等各方面的增加和复杂化。因此，若能够在终产物的制备的前期步骤中就得到单一构型的桥环结构化合物，则有利于终产物的制备各方面如成本、操作等的控制。专利技本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到式(03)所示化合物或其对映异构体，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180418 CN 2018103486698;20180523 CN 201810500703一种制备式(03)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：式(02)所示化合物在酶作用下进行反应，得到式(03)所示化合物或其对映异构体，



其中，
虚线表示键或不存在；
R为氢，或R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；
所述酶为脂肪酶、酯酶、蛋白酶，或其混合物。


一种制备式(04)所示化合物或其对映异构体的方法，包括：将根据权利要求1所述方法制备得到的式(03)所示化合物与磺化试剂经过磺化反应，得到式(04)所示化合物或其对映异构体，



其中，虚线表示键或不存在；R为氢，或R为C1-C20的直链或支链的烷基，C3-C10的环烷基，芳基，杂芳基，C1-C6的烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，烷氧基羰基，氨基，R基团中的氢任选被卤素任意取代；R
2为甲基，三氟甲基，苯基，对甲基苯基，N,N-二甲胺基，或任意取代的苯基。



权利要求1或2所述的方法，还包括：式(01)所示化合物与羧酸、酰氯或酸酐经过酯化反应，得到式(02)所示化合物，





权利要求1所述的方法，其中，酶与化合物(2)的质量比为0:1～10.0:1。


权利要求1所述的方法，其中，加入缓冲液，缓冲液与化合物(02)的质量比为0:1～50.0:1，缓冲液浓度为0～1.0mol/L。


权利要求1所述的方法，其中，加入缓冲液，缓冲液选自水、磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、三乙醇胺-盐酸缓冲液、磷酸二氢钠-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液和碳酸氢钠-氢氧化钠缓冲液中的至少一种。


权利要求1所述的方法，其中，加入缓冲液，缓冲液的pH值为3.0～12.0。


权利要求1所述的方法，其中，加入助溶剂，助溶剂与化合物(02)的质量比为0:1～50.0:1。


权利要求1所述的方法，其中，加入助溶剂，助溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、二氯苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、庚烷、环己烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：赖金强，丰亚辉，王仲清，孙国栋，徐文倡，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44