地佐辛类似物盐酸盐的晶型及无定型制造技术

本发明专利技术涉及地佐辛类似物盐酸盐的晶型及无定型，具体涉及式(I)所示化合物的晶型及式(Ⅱ)所示化合物的无定型，其晶型的X‑射线粉末衍射图谱包含在2θ值为13.1°±0.2°,16.8±0.2°和18.5±0.2°的特征峰，其无定型的X‑射线粉末衍射图谱如图1所示。

Crystal form and amorphous of dizosin analogue hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】地佐辛类似物盐酸盐的晶型及无定型相关申请的交叉引用本申请主张2017年07月03日提交的中国专利申请CN201710532702.8的优先权，其内容在此并入本申请。
本专利技术涉及地佐辛类似物盐酸盐的晶型及无定型，具体涉及式(I)所示化合物的晶型及式(II)所示化合物的无定型。
技术介绍
地佐辛，化学名为(-)-[5R-(5α，11α，13S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司研发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于地佐辛有良好的耐受性和安全性，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。地佐辛结构如下：药物活性成分的不同固态形式可能具有不同的性质。不同固态形式在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，易于合成或处理、提高稳定性和保质期。不同固态形式所导致的性质改变也可以改进最终的剂型。药物活性成分的不同固态形态还可以产生多晶或其他晶型，从而提供更多的机会来评估一个固体的活性药物成分的性质变化。技术效果本专利技术的式(I)所示化合物的晶型及(II)所示化合物的无定型的制备工艺简单，并且相对比较稳定、受光热湿度影响较小，便于制剂。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了式(I)所示化合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为13.07°±0.2°、16.84°±0.2°和18.51°±0.2°的特征峰。本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型的X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为13.07°±0.2°、15.30°±0.2°、16.84°±0.2°、18.51°±0.2°、21.44°±0.2°、23.18°±0.2°、24.04°±0.2°和26.20°±0.2°的特征峰。本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型的X-射线粉末衍射图谱如表1所示。表1式(I)所示化合物的晶型的XRPD衍射数据本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型的DSC曲线包含在73.71℃±3℃和245.82℃±3℃两个吸热峰。本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型的DSC曲线如图5所示。本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型的TGA曲线在120.00℃±3℃时，重量减少了5.812％；在200.12℃±3℃时，重量减少了6.5748％。本专利技术的一些方案中，式(I)所示化合物的晶型其中所述晶型的TGA曲线如图6所示。另一方面，式(II)所示化合物的无定型，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本专利技术的一些方案中，式(II)所示化合物的无定型的MDSC曲线在79.07℃±3℃发生玻璃化转变。本专利技术的一些方案中，式(II)所示化合物的无定型的MDSC曲线如图2所示。本专利技术的一些方案中，式(II)所示化合物的TGA曲线在120.00℃时，重量减少了4.270％，在199.60℃±3℃时，重量减少了5.1553％。本专利技术的一些方案中，式(II)所示化合物的TGA曲线如图3所示。定义和说明除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。本专利技术的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本专利技术的实施例。本专利技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本专利技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本专利技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。下面会通过实施例具体描述本专利技术，这些实施例并不意味着对本专利技术的任何限制。本专利技术所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。本专利技术所使用的溶剂可经市售获得。本专利技术采用下述缩略词：DMF：N，N-二甲基甲酰胺；Boc2O：Boc酸酐；EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶。仪器及分析方法1.1粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer，XRPD)仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。详细的XRPD参数如下：光管：Cu，kα，光管电压：40kV，光管电流：40mA发散狭缝：0.60mm探测器狭缝：10.50mm防散射狭缝：7.10mm扫描范围：4-40deg步径：0.02deg步长：0.12秒样品盘转速：15rpm1.2差式扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter，DSC)仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。1.3调制温度式差示扫描量热法(Modulated Differential Scanning calorimeter，MDSC)仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪测试方法：取样品(～2mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以2℃/min的升温速率，振幅1℃，周期60s，加热样品从0℃到200℃。1.4热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer，TGA)仪器型号：TA Q5000热重分析仪测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/minN2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到失重20％。1.5高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatograph，HPLC)仪器型号：安捷伦1200高效液相色谱仪分析方法如下：表A HPLC分析含量测定方法表B HPLC分析有关物质测定方法附图说明图1为式(II)所示化合物的无定型的XRPD谱图。图2为式(II)所示化合物的无定型的MDSC谱图。图3为式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示化合物的晶型，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170703 CN 2017105327028式(I)所示化合物的晶型，



其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为13.07°±0.2°、16.84°±0.2°和18.51°±0.2°的特征峰。


根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包含在2θ值为13.07°±0.2°、15.30°±0.2°、16.84°±0.2°、18.51°±0.2°、21.44°±0.2°、23.18°±0.2°、24.04°±0.2°和26.20°±0.2°的特征峰。


根据权利要求2所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图4所示。


根据权利要求1所述的晶型，其中所述晶型的DSC曲线包含在73.71℃±3℃和245.82℃±3℃两个吸热峰。


根据权利要求4所述的晶型，其中所述晶型的DSC曲线如图5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杨，伍文韬，李志祥，
申请(专利权)人：山东丹红制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37