一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成L‑2‑甲基正亮氨酸的方法。主要解决通过不对称Strecker反应，或利用手性辅基立体控制不对称烷基化反应等等获得光学纯氨基酸，存在的反应条件苛刻，操作繁琐等等不适合放大生产的技术问题。本发明专利技术合成通过四个步骤，（1）2‑甲基己酸的溴化；（2）2‑溴‑2‑甲基己酸的氨解；（3）DL‑2‑甲基正亮氨酸的苯乙酰基化；（4）DL‑苯乙酰基‑2‑甲基正亮氨酸的酶解拆分得最终产物。通过四步反应得到光学纯度达到99%以上的目标产物。本发明专利技术具有高选择性，高收率，低成本，操作及纯化简便、经济效益好，更适合工业化生成的优点。

A method for synthesis of l-2-methyl-n-leucine

【技术实现步骤摘要】
一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法
本专利技术涉及一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法。L-2-甲基正亮氨酸是一种用于合成多肽药物的原料，属于药物合成化工

技术介绍
α-甲基氨基酸是一类重要的化合物，作为一类重要多肽药物原料，经常被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构．因为它们的代谢稳定性和刚性，可能会降低含有这些氨基酸的肽的构象自由度，进而改变其生物学特性。此外，这些化合物还可作为有机合成的手性构建块。因此，开发出越来越多的α-甲基氨基酸已成为一个非常活跃的研究领域。化学报告（Chem.Ber.106,2291-2297,1973,KlausWeinges）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以2-己酮为原料经过与一个手性胺的不对称Strecker反应，然后再依次经过酸水解和碱水解。由于这个手性胺原料不易得，且氰化钠剧毒使用不方便，不适宜工业化生产。合成线路如下:。德国应用化学（AngewandteChemie,92(9),753-754,1980,MichaelKolb）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以炔丙胺为原料利用一个脯氨醇衍生物为手性辅基，通过不对称烷基化，然后水解，最后用二氧化钌和高碘酸钠把炔基氧化成羧基。连续三步用到了正丁基锂，反应条件苛刻，不适宜工业化生产。合成线路如下:。不对称四面体（TetrahedronAsymmetry,4(6),1081-1084,1993,Yokoyama,Masahiro）等报道了一种合成L-2甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以2-丁基-2-甲基丙二腈为原料利用Rhodococcusrhodochrous酶去对称化，得到手性的酰胺，经过霍夫曼降解得到，然后水解。原料不易得，且用到重氮甲烷，不适宜工业化生产。合成线路如下:。四面体快报（TetrahedronLetters,37(15),2573-2576,1996,ImogaiHassan）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法使用的原料很特殊，而且需要用到臭氧氧化，操作不方便，不适宜工业化生产。合成线路如下:。有机化学期刊（J.Org.Chem.,65(25),2000,FranklinA.Davis）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以2-己酮为原料与一个手性亚磺酰胺和氰化物的不对称Strecker反应，然后经过酸水解。由于这个手性胺不易得，且氰化物剧毒使用不方便，且反应条件苛刻，不适宜工业化生产。合成线路如下:。氨基酸杂志（AminoAcids,2010,38,829–837,DanieleBalducci）等报道了一种合成L-2-甲基正亮氨酸的合成方法，该方法是以氯乙酰氯为原料和成了一个手性辅基，然后经过立体控制的不对称烷基化，最后水解。由于在生产第一个手性中心时的立体选择性不高，所以用到了柱层析来分离非对映异构体，且连续使用了三步低温烷基化反应，反应条件苛刻，不适宜工业化生产。合成线路如下:。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开一种简洁，高效，条件温和适合工业化生产的用于合成L-2-甲基正亮氨酸的方法。主要解决通过不对称Strecker反应，或利用手性辅基立体控制不对称烷基化反应等等获得光学纯氨基酸存在的条件苛刻，操作繁琐，不适合放大生产的技术问题。本专利技术的技术方案为：一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法，其特征是：包括以下步骤：步骤1：2-甲基己酸在有机溶剂中在催化剂存在下，加入NBS，经溴化得到2-溴-2-甲基己酸；步骤2：将步骤1得到的2-溴-2-甲基己酸在氨的甲醇溶液中经过氨解，得到DL-2-甲基正亮氨酸；步骤3：将步骤2得到的DL-2-甲基正亮氨酸与苯乙酰氯反应得到DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸；步骤4：将步骤3得到的DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸用酶拆分得到L-2-甲基正亮氨酸；反应式如下：。上述反应中，第一步所述有机溶剂为氯苯或三氟甲苯中的一种，优选溶剂为三氟甲苯；第一步所述的催化剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰中的一种，优选催化溶剂为偶氮二异丁腈；第一步的反应温度为80℃或90℃，优选温度为90℃。第四步所述的酶是青霉素G酰化酶（PenicillinGacylase），用量为底物的10%(Wt%)。NBS为N-溴代丁二酰亚胺。本专利技术的有益效果：本专利技术以2-甲基己酸为原料经过NBS溴化，氨解，苯乙酰化，随后酶解拆分，制备得到高光学纯度的手性L-2-甲基正亮氨酸。此方法原料便宜易得，反应条件温和，方法简洁，高效，且质量产率较高，经济有效，适于工业大生产。具体实施方式实施例1：第一步，2-甲基己酸的溴化向2L三口烧瓶中加入2-甲基己酸(90g,0.69mol)和三氟甲苯(900mL)，置换氮气。室温下加入NBS(129g,0.72mol)和偶氮二异丁腈(5.67g,34.5mmol)。加毕，升温到90℃。反应2小时后，LC-MS分析显示没有原料。过滤，滤液直接旋干，得到2-溴-2-甲基己酸(144g)。第二步，2-溴-2-甲基己酸的氨解向2L三口烧瓶中加入2-溴-2-甲基己酸(144g，0.69mol)和甲醇(150mL)，搅拌，加入5M的氨的甲醇溶液(580mL,2.9mol)。加热到50℃反应12小时。直接旋干，加入500mL的无水乙醇，加热至50ºC搅拌1小时。抽滤，滤液直接旋干，得到DL-2-甲基正亮氨酸(101g)。第三步，DL-2-甲基正亮氨酸的苯乙酰化向2L三口烧瓶中加入DL-2-甲基正亮氨酸(100,0.69mol)，用4mol/L的氢氧化钠水溶液(500mL)和丙酮(500mL)。降温至0℃，滴加苯乙酰氯(213g,1.38mol),室温搅拌过夜。次日，用乙酸乙酯洗涤(3x400mL),水相用3N的盐酸调节pH=3，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(500mL),有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干。剩余物用甲叔醚打浆，过滤，干燥后得到产物DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸(89.3g，三步产率49%)。第四步，DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸的酶拆分向3L三口烧瓶中加入DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸(45.0g,0.17mol)和水(1500mL)，用1M的氢氧化钠水溶液调节pH值至8.5。加热至37℃，加入青霉素G酰化酶（4.5g，购自浙江顺风海德尔有限公司）,保持pH值至~8.5，温度37℃搅拌16小时。用3N的盐酸调节pH=6，并用乙酸乙酯萃取(3x500mL)。水相用1M的氢氧化钠水溶液调节pH值至6，浓缩至小体积。过滤收集析出的固体，并用无水乙醇洗涤，干燥后得到产物L-2-甲基正亮氨酸(10.3g，产率83%)。1HNMR(D2O):δ1.77-1.67(m,2H),1.33(s,3H),本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法，其特征是：包括下步骤：/n步骤1：2-甲基己酸在有机溶剂中在催化剂存在下，加入NBS，经溴化得到2-溴-2-甲基己酸；/n步骤2：将步骤1得到的2-溴-2-甲基己酸在氨的甲醇溶液中经过氨解，得到DL-2-甲基正亮氨酸；/n步骤3：将步骤2得到的DL-2-甲基正亮氨酸与苯乙酰氯反应得到DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸；/n步骤4：将步骤3得到的DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸用酶拆分得到L-2-甲基正亮氨酸；/n反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法，其特征是：包括下步骤：
步骤1：2-甲基己酸在有机溶剂中在催化剂存在下，加入NBS，经溴化得到2-溴-2-甲基己酸；
步骤2：将步骤1得到的2-溴-2-甲基己酸在氨的甲醇溶液中经过氨解，得到DL-2-甲基正亮氨酸；
步骤3：将步骤2得到的DL-2-甲基正亮氨酸与苯乙酰氯反应得到DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸；
步骤4：将步骤3得到的DL-苯乙酰基-2-甲基正亮氨酸用酶拆分得到L-2-甲基正亮氨酸；
反应式如下：

。


2.根据权利要求1所述的一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法，其特征是：所述第一步所述有机溶剂为氯苯或三氟甲苯中的一种。


3.根据权利要求2所述的一种合成L-2-甲基正亮氨酸的方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐红岩，唐莅东，张骏，
申请(专利权)人：康化上海新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31