瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途技术

本发明专利技术涉及瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶，包括瑞博西林和糖精的共晶、瑞博西林和胆酸的共晶、瑞博西林和乳清酸的共晶以及瑞博西林单琥珀酸盐和柠檬酸的共晶，与现有技术相比，所述共晶具有一种或多种改进的特性。本发明专利技术还涉及瑞博西林和糖精的共晶、瑞博西林和胆酸的共晶、瑞博西林和乳清酸的共晶以及瑞博西林单琥珀酸盐和柠檬酸的共晶的制备方法，其药物组合物及其用于制备治疗和/或预防涉及蛋白激酶相关障碍、癌症、移植排除和自身免疫疾病的一种或多种症状等疾病的药物中的用途。

The eutectic of rabocillin and the eutectic of rabocillin MONOSUCCINATE, its preparation method, composition and use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
本申请涉及药物化学结晶
具体而言，本申请涉及新型的瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶及其制备方法和用途，以及包含所述新晶型的药物组合物。
技术介绍
瑞博西林是由诺华制药公司开发的一种口服有效的，高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，代号LEE011，FDA已批准其作为新药上市，商品名Kisqali，与芳香化酶抑制剂联合作为绝经后激素受体阳性、HER-2阴性的晚期乳腺癌患者的首选治疗。瑞博西林化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其化学结构式如下所示：专利CN102186856B中公开了瑞博西林化合物、其制备方法及其药物组合物，以及用于治疗癌症的药物中的用途。专利CN105085533A中公开了瑞博西林单琥珀酸盐晶型I、其制备方法及其药物组合物，并公开了其的表征数据，本专利技术人从实验研究中发现该晶型具有水中晶型稳定性差的缺陷，具体表现为与水共存后结晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式(I)所示的瑞博西林和糖精的共晶：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 CN 2017109048480一种如式(I)所示的瑞博西林和糖精的共晶：





一种权利要求1所述的瑞博西林和糖精的共晶，其为结晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物的晶型。


根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.4°±0.2°、10.2°±0.2°、12.7°±0.2°、17.7°±0.2°、21.0°±0.2°和22.7±0.2°。


根据权利要求3所述的共晶的晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：10.8°±0.2°、13.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°和20.5°±0.2°。


根据权利要求4所述的共晶的晶型，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：11.0°±0.2°、14.7°±0.2°、16.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.8°±0.2°和22.0°±0.2°。


根据权利要求3～5中任一项所述的共晶的晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、24.1°±0.2°、25.8°±0.2°和26.4°±0.2°。


根据权利要求3～5中任一项所述的共晶的晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还具有以下特征峰：6.3°±0.2°、25.5°±0.2°、32.0°±0.2°和38.5°±0.2°。


根据权利要求3～5中任一项所述的瑞博西林和糖精的共晶，其特征在于，所述共晶的单晶在106K的温度下进行测量，属于单斜晶系，空间群P21/c，具有下列的单晶晶胞参数：轴长为
二面角为α＝90°，β＝93.4°±0.2°，γ＝90°。



根据权利要求1中所述的瑞博西林和糖精的共晶，其制备方法包括将瑞博西林与1个当量到2个当量的糖精反应的方式，优选在有机溶剂或有机组合溶剂中的溶液反应方式；所述有机溶剂为可以溶解瑞博西林或糖精的溶剂。


根据权利要求3～5中任一项所述的瑞博西林和糖精的共晶晶型制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
将瑞博西林、糖精和溶剂混合，混合后结晶，得到所述瑞博西林和糖精的共晶；所述溶剂选自C
1～C
4醇、C
4～C
5酯、烷烃、C
4～C
6醚、C
3～C
4酮、乙腈、二甲亚砜、水或其混合物；

(1)所述的结晶方式为挥发方式；
优选地，所述瑞博西林和糖精的摩尔比为1:1；
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水或其混合物；
优选地，所述反应的操作温度为10～40℃，更优选为室温；
优选地，所述瑞博西林和溶剂的重量体积比为1～25mg：1mL；
(2)所述的结晶方式为晶浆方式；
优选地，所述瑞博西林和糖精的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、水或其混合物；
优选地，所述反应的操作温度为10～40℃，更优选为室温；
优选地，所述反应的时间为8～72小时，更优选为24～72小时；
优选地，所述瑞博西林与溶剂的质量体积比为25～50mg：1mL；
(3)所述的结晶方式为固态研磨方式；
优选地，所述瑞博西林和糖精的摩尔比为1:0.5～1:2；
优选地，所述溶剂选自甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、水或其混合物；
优选地，所述混合物和溶剂的重量体积比为50～100mg：1mL；
优选地，所述制备方法的操作温度为10～40℃，更优选为室温；
(4)所述的结晶方式为冷却结晶方式；所述的起始温度为50℃～60℃；
优选地，所述瑞博西林和糖精的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、1,4-二氧六环、水或其混合物；
优选地，所述的终点温度为0～30℃，更优选为4℃；
优选地，所述降温的速率为5～10℃/小时；
优选地，所述瑞博西林和溶剂的重量体积比为10～50mg：1mL。


一种如式(II)所示的瑞博西林和胆酸的共晶：





根据权利要求11所述的瑞博西林和胆酸的共晶，x为1，其为结晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物的晶型，所述晶型为瑞博西林和胆酸的共晶晶型I。


根据权利要求12所述的瑞博西林和胆酸的共晶晶型I，其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图包含以下一个或多个特征峰：4.6±0.2°、9.1±0.2°、10.9±0.2°和15.9±0.2°。


权利要求13所述的瑞博西林和胆酸的共晶晶型I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还包含以下一个或多个特征峰：5.3°±0.2°、12.1°±0.2°、17.3°±0.2°、19.5±0.2°和23.5°±0.2°。


权利要求14所述的瑞博西林和胆酸的共晶晶型I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还包含以下一个或多个特征峰：7.6°±0.2°、16.9°±0.2°、20.1°±0.2°和32.0°±0.2°。


根据权利要求13-15所述的瑞博西林和胆酸的共晶晶型I，其特征在于，所述共晶的单晶在100K的温度下进行测量，具有下列的单晶晶胞参数：轴长为
二面角为α＝98.8°±0.2°，β＝95.3°±0.2°，γ＝90.4°±0.2°；空间群：P1。



一种如式(III)所示的瑞博西林和乳清酸的共晶：





根据权利要求17所述的瑞博西林和乳清酸的共晶，x为1，其为结晶态，优选为无水物、水合物或者非溶剂化物的晶型，所述晶型为瑞博西林和乳清酸的共晶晶型A。


根据权利要求18所述的瑞博西林和乳清酸的共晶晶型I，其特征在于，所述共晶的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图包含以下一个或多个特征峰：5.7±0.2°、16.8±0.2°、22.2±0.2°和24.1±0.2°。


权利要求19所述的瑞博西林和乳清酸的共晶晶型I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还包含以下一个或多个特征峰：11.3°±0.2°、11.9±0.2°、15.5°±0.2°、16.1°±0.2°和27.0±0.2°。


权利要求20所述的瑞博西林和乳清酸的共晶晶型I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图还包含以下一个或多个特征峰：8.1°±0.2°、11.5°±0.2°、17.4°±0.2°和19.0°±0.2°。


权利要求12或权利要求18中所述的瑞博西林的共晶，其制备方法包括将瑞博西林与1个当量到2个当量相应的共晶对直接反应的方式，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛晓红，盛晓霞，陈健，
申请(专利权)人：杭州领业医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33