用于抑制BMP信号传导的新型ALK2抑制剂和方法技术

本发明专利技术提供BMP信号传导的小分子抑制剂和用于抑制BMP信号传导的组合物和方法。这些化合物和组合物可以用于调控细胞生长、分化、增殖和凋亡，并且因此对于治疗与BMP信号传导相关的疾病或病况(包含炎症、心血管疾病、血液疾病、癌症、和骨紊乱)以及对于调控细胞分化和/或增殖可以是有用的。这些化合物和组合物还可以用于治疗患有斯耶格伦综合征或弥漫性内生型脑桥胶质瘤(DIPG)的受试者。

Novel ALK2 inhibitors and methods for inhibiting BMP signaling

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制BMP信号传导的新型ALK2抑制剂和方法相关申请本申请要求于2017年4月27日提交的美国临时专利申请号62/490,772(该申请特此通过引用被整体并入)的优先权的权益。关于联邦资助的研究或开发的声明本专利技术是在国家卫生研究院授予的批准号AR057374和国防部授予的批准号MR140072的政府支持下完成的。政府享有本专利技术中的某些权利。本专利技术的领域本公开涉及抑制BMP信号通路的化合物，以及在将得益于BMP信号传导的抑制的受试者中治疗或预防疾病或病况的方法。背景涉及配体的转化生长因子(TGF-β)超家族的信号传导对于许多各种不同的细胞过程(包含细胞生长、分化和凋亡)最重要。TGF-β信号传导涉及TGF-β配体与II型受体(丝氨酸/苏氨酸激酶)的结合，II型受体招募I型受体并使I型受体磷酸化。然后，I型受体使受体调控型SMAD(R-SMAD；例如，SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8或SMAD9)磷酸化，受体调控型SMAD与SMAD4结合，并且然后SMAD复合物进入细胞核，在细胞核中，SAMD在转录调节中起作用。配体的TGF超家族包含两个主要分支，特征在于TGF-β/激活素/节和骨形态发生蛋白(BMP)。由骨形态发生蛋白(BMP)配体介导的信号在脊椎动物的整个生命周期中起着不同的作用。在胚胎发生期间，通过由配体、受体、协同受体、和可溶性抑制剂的协调表达形成的BMP信号传导梯度建立背腹轴。过度的BMP信号传导引起腹部化(ventralization)(一种以背部结构为代价的腹侧扩张)，而减低的BMP信号传导引起背部化(dorsalization)(一种以腹部结构为代价的背侧扩张)。BMP是原肠胚形成、中胚层诱导、器官发生、和软骨内骨形成的关键调控子，并且调控多能细胞群的命运。BMP信号在生理机能和疾病中也起着关键作用，并且与原发性肺高血压、遗传性出血性毛细血管扩张综合征、进行性骨化性纤维发育不良、和幼年性息肉病综合征有关。BMP信号传导家族是TGF-β超家族的不同子集。通过三种不同的II型受体(BMPRII、ActRIIa、和ActRIIb)和至少四种I型受体(ALK1、ALK2、ALK3、和ALK6)识别超过二十种已知的BMP配体。二聚体配体便利受体异聚体的组装，允许组成型激活的II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶使I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化。激活的I型受体使BMP应答(BR-)SMAD效应子(SMAD1、SMAD5、和SMAD8)磷酸化，以便利与SMAD4(一种也便利TGF信号传导的共SMAD)的复合物中的核转位。此外，BMP信号可以以SMAD非依赖性方式激活细胞内效应子(如MAPKp38)。可溶性BMP抑制剂(如头蛋白(noggin)、脊索蛋白(chordin)、格里莫林蛋白(gremlin)和卵泡抑素(follistatin))通过配体隐蔽来限制BMP信号传导。也已经提出了BMP信号在调节铁调素(一种系统铁平衡的肽激素和中心调控子)的表达中的作用。铁调素结合铁转运蛋白(脊椎动物中唯一的铁输出者)并促进铁转运蛋白的降解。铁转运蛋白活性的丧失防止铁从肠上皮细胞、巨噬细胞、和肝细胞中的细胞内储存转移到血流中。BMP信号传导与铁代谢之间的联系代表了治疗学的潜在靶标。考虑到BMP和TGF-β超家族在配体(目前＞25种不同的配体)和受体(识别BMP的四种I型受体和三种II型受体)水平上的巨大结构多样性和受体结合的异四聚体方式，用于经由可溶性受体、内源性抑制剂、或中和抗体抑制BMP信号的传统方法是不实际的或无效的。内源性抑制剂(如头蛋白和卵泡抑素)对于配体亚类具有有限的特异性。单个受体对于配体具有有限的亲和力，然而受体异四聚体对于特定配体展现出更高的特异性。对于特定配体或受体特异性的中和抗体先前已经被描述，并且也被该信号传导系统的结构多样性限制。因此，本领域中需要特异性拮抗BMP信号通路并且可以用于在治疗性应用或实验应用中操纵这些通路的药理剂(如上文列出的那些)。本专利技术的概述结合旨在为示例性和说明性而非限制范围的组合物和方法来描述和说明下列实施方案及其方面。本文公开了式I的化合物：或者式I的化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物，其中A1是NR4a或CR4bR5；B1是N或CR2；Z1是N或CR3；R1选自环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；R2是H、CN、NO2、烷基、或氨基；R3选自H、CN、NO2、烷基、烷氧基、杂环氧基、杂芳氧基、芳氧基、环烷氧基、羰基、氨基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基；R4a选自烷基、烯基、炔基、羰基、O-、烷氧基羰基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基；R4b选自卤素、CN、NO2、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂环氧基、杂芳氧基、芳氧基、环烷氧基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、硫基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基；R5选自H、卤素、羟基和烷基，或者R4b和R5与A1一起形成环，环选自环烷基和杂环基；每个R6独立地选自H、卤素、CN、NO2、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂环氧基、杂芳氧基、芳氧基、环烷氧基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、硫基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基以及氧代；n是0或1；m是0或1；并且X是0、1、2、3、或4。本文还公开了式I的化合物：或者式I的化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物，其中A1是NR4a或CR4bR5；B1是N或CR2；Z1是N或CR3；R1选自芳基、杂芳基、和杂环基；R2是H或氨基；R3是H或杂环氧基；R4a选自烷基、O-、芳基、杂环基和杂芳基；R4b选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂环基、和杂芳基；R5选自H和烷基，或者R4b和R5与A1一起形成环，环选自环烷基和杂环基；每个R6独立地选自H、卤素、烷基和氧代；n是0或1；m是0或1；并且X是0、1、2、3、或4。在式I的化合物的一些实施方案中，R4a选自烷基、O-、杂环基、和杂芳基；R4b选自烷基、烷氧基、氨基、酰胺基、杂环基、和杂芳基；R5选自H和烷基，或者R4b和R5与A1一起形成杂环基；并且每个R6独立地选自H、卤素、和烷基；并且x是0或1。在各种实施方案中，本专利技术提供式I的化合物：或者式I的化合物的药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中：R1是氢或可选地被取代的取代基；R2可选地不存在、或者是氢或可选地被取代的取代基；R3是氢或可选地被取代的取代基；R4可选地不存在、是氢、或可选地被取代的取代基；R5可选地不存在、是氢、或可选地被取代的取代基；R138是氢、或可选地被取代的取代基；R6独立地是氢或可选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170427 US 62/490,7721.一种式(I)的化合物：



或者所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物，其中
A1是NR4a或CR4bR5；
B1是N或CR2；
Z1是N或CR3；
R1选自环烷基、芳基、杂芳基、和杂环基；
R2是H、CN、NO2、烷基、或氨基；
R3选自H、CN、NO2、烷基、烷氧基、杂环氧基、杂芳氧基、芳氧基、环烷氧基、羰基、氨基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基；
R4a选自烷基、烯基、炔基、羰基、O-、烷氧基羰基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基；
R4b选自卤素、CN、NO2、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂环氧基、杂芳氧基、芳氧基、环烷氧基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、硫基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基；
R5选自H、卤素、羟基和烷基，或者
R4b和R5与A1一起形成环，所述环选自环烷基和杂环基；
每个R6独立地选自H、卤素、CN、NO2、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂环氧基、杂芳氧基、芳氧基、环烷氧基、氨基、酰胺基、羰基、烷氧基羰基、羧基、磺酰基、磺酰胺基、硫基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基以及氧代；
n是0或1；
m是0或1；并且
x是0、1、2、3、或4。


2.一种式(I)的化合物：



或者所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐和/或前体药物，其中
A1是NR4a或CR4bR5；
B1是N或CR2；
Z1是N或CR3；
R1选自芳基、杂芳基、和杂环基；
R2是H或氨基；
R3是H或杂环氧基；
R4a选自烷基、O-、芳基、杂环基、和杂芳基；
R4b选自烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂环基、和杂芳基；
R5选自H和烷基，或者
R4b和R5与A1一起形成环，所述环选自环烷基和杂环基；
每个R6独立地选自H、卤素、烷基和氧代；
n是0或1；
m是0或1；并且
x是0、1、2、3、或4。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其中A1是NR4a。


4.如权利要求1或2所述的化合物，其中A1是CR4bR5，并且R5是H。


5.如权利要求1或2所述的化合物，其中A1是CR4bR5，并且R4b是杂环基。


6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中B1是N。


7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中B1是CR2，并且R2是H。


8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Z1是CR3，并且R3是H。


9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1选自H、芳基、5元-6元杂芳基、



其中：
每个E独立地选自N和CR1d；
每个G独立地选自N和CR1e；
K1是N或CH；
K2是NH或S；
M是N或CR1a；
R1a选自H、卤素、烷基、卤代烷基、和酰胺基；
R1b选自H、卤素、CN、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、和卤代烷氧基；
R1c选自H、卤素、CN、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基和酰胺基，或者
R1b和R1c与R1b和R1c连接的碳原子一起形成杂环基；
R1d选自H、CN、烷基、卤代烷基、羟基、酰胺基和磺酰胺基；
R1e选自H、烷基和氨基；并且
R1g是H或卤素。


10.如权利要求9所述的化合物，其中R1选自H、吡咯基、苯基、吡啶基和异喹啉基。


11.如权利要求9所述的化合物，其中R1是


12.如权利要求9所述的化合物，其中R1是


13.如权利要求11或12所述的化合物，其中E是N。


14.如权利要求11或12所述的化合物，其中E是CR1d，并且R1d选自H、CONH2、和SO2NH2。


15.如权利要求11或12所述的化合物，其中G是CR1e，并且R1e选自H、Me、CN、CHF2、CF3、和NH2。


16.如权利要求11所述的化合物，其中K1是N。


17.如权利要求11所述的化合物，其中K1是CH。


18.如权利要求12所述的化合物，其中K2是NH。


19.如权利要求12所述的化合物，其中K2是S。


20.如权利要求11所述的化合物，其中M是N。


21.如权利要求11所述的化合物，其中M是CR1a。


22.如权利要求11或12所述的化合物，其中R1a选自H、F、Me、CF3、和CONH2。


23.如权利要求11或12所述的化合物，其中R1b选自H、F、Cl、CN、Me、OH、OMe、OEt、CF3、和OCF3。


24.如权利要求11所述的化合物，其中R1c选自H、F、Cl、CN、Me、CHF2、CF3、OH、OMe、OCF3、OEt、NH2、NHMe、NMe2、和NHCOMe。


25.如权利要求11所述的化合物，其中R1g是H或F。


26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中R3是H或-O-二噁烷基。


27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R4a和/或R4b是烷基。


28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中A1是NR4a，并且R4a是O-(例如，N-氧化物)。


29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R4b选自Me、NH2、NMe2、
-CH2-C(Me2)OH、CMe2NH2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NMe2、和N(Me)CH2CH2NMe2。


30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R4b是杂环基。


31.如权利要求30所述的化合物，其中所述杂环基选自吡咯烷基、二唑基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌嗪-2-酮基、哌啶基、吗啉代、四氢吡喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、8-Me-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、和4-Me-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基。


32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R4b是杂芳基。


33.如权利要求32所述的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、噻二唑并、和吡唑并吡啶基。


34.如权利要求30-33中任一项所述的化合物，其中用一个或更多个取代基取代所述杂环基或杂芳基，所述一个或更多个取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羰基、酰胺基、氨基、氧化物和亚砜。


35.如权利要求34所述的化合物，其中用一个或更多个取代基取代所述杂环基，所述一个或更多个取代基选自F、Me、Et、OMe、COMe、CONHMe、NH2、-O-(例如，N-氧化物)和SO2。


36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R5是烷基。


37.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R5选自H、Me和CH2CN。


38.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中R4b和R5与A1一起形成环，所述环选自环丁基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和氮杂双环己烷基-6-胺。


39.如权利要求38所述的化合物，其中用一个或更多个取代基取代所述环，所述一个或更多个取代基选自Me、NH2和NMe2。


40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物，其中每个R6独立地选自H、F、Me和氧代。


41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中n和m各自为1。


42.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中n是0，并且m是1。


43.如权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中n和m各自为0。


44.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中x是0或1。


45.如权利要求2所述的化合物，其中
R4a选自烷基、O-、杂环基和杂芳基；
R4b选自烷基、烷氧基、氨基、酰胺基、杂环基和杂芳基；
R5选自H和烷基，或者
R4b和R5与A1一起形成杂环基；并且
每个R6独立地选自H、卤素和烷基；并且
x是0或1。


46.如权利要求45所述的化合物，其中R1选自H、芳基、5元-6元杂芳基、



其中：
每个E独立地选自N和CR1d；
每个G独立地选自N和CR1e；
K1是N或CH；
K2是NH或S；
M是CR1a；
R1a选自H和酰胺基；
R1b选自H、卤素、烷基、和烷氧基；
R1c选自H、烷基、和烷氧基，或者
R1b和R1c与R1b和R1c连接的碳原子一起形成杂环基；
R1d选自H、烷基、羟基、酰胺基和磺酰胺基；
R1e选自H、烷基和氨基；
R1f是H；并且
R1g是H。


47.如权利要求46所述的化合物，其中R1是


48.如权利要求46所述的化合物，其中R1是


49.如权利要求47或48所述的化合物，其中E是N。


50.如权利要求47或48所述的化合物，其中E是CR1d，并且R1d选自H、CONH2、和SO2NH2。


51.如权利要求47或48所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·B·于，W·黄，P·E·桑德森，J·蒋，K·沙米姆，W·郑，X·黄，G·田和，A·李，A·阿里马达诺夫，J·黄，
申请(专利权)人：布里格姆妇女医院股份有限公司，由卫生及公共服务部部长代表的美利坚合众国，
类型：发明
国别省市：美国;US