本发明专利技术的目的在于提供具有记忆功能的内源性的T细胞或B细胞的增强剂以及恶性肿瘤复发抑制剂，以长期地持续排斥恶性肿瘤。制作施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂、对施予对象中的T细胞或B细胞诱导记忆功能的诱导剂，所述增强剂、诱导剂包含核酸递送介质、编码白介素7(IL‑7)的核酸、及编码趋化因子(C‑C基序)配体19(CCL19)的核酸。另外，制作恶性肿瘤复发抑制剂，其包含核酸递送介质、编码白介素7(IL‑7)的核酸、及编码CCL19的核酸。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂、恶性肿瘤复发抑制剂、以及对T细胞或B细胞诱导记忆功能的诱导剂
本专利技术涉及施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂、恶性肿瘤复发抑制剂、以及对施予对象中的T细胞或B细胞诱导记忆功能的诱导剂，上述试剂包含核酸递送介质、编码白介素7(Interleukin-7：IL-7)的核酸、及编码趋化因子(C-C基序)配体19(chemokine(C-Cmotif)ligand19：CCL19)的核酸。
技术介绍
恶性肿瘤是在全世界存在大量患者的疾病，通常广泛地进行化学疗法、放射线疗法、或外科疗法。但存在下述各种问题：产生副作用、丧失一部分的功能、无法治疗复发或者转移，等等。因此，为了更高地维持患者的生存质量(qualityoflife、QOL)，近年来正在推进免疫细胞疗法的开发。该免疫细胞疗法是下述疗法：从患者采集免疫活性细胞，以提高该免疫活性细胞的免疫功能的方式进行处置、增殖，并再次移入患者。具体而言，从患者采集T细胞，将编码CAR的核酸导入于该T细胞、进行增殖，并再次移入患者的疗法是已知的(参见非专利文献1)。该疗法目前已在全世界开展临床试验，获得了在白血病、淋巴瘤等造血系统恶性肿瘤等方面呈现有效性的结果。另外，作为T细胞等免疫活性细胞的免疫功能控制因子，已知细胞因子、趋化因子、信号控制蛋白等至少数百种因子。已知，其中的白介素7(IL-7)是T细胞存活所必需的细胞因子，是由骨髓、胸腺、淋巴器官·组织的基质细胞(stromalcell)等非造血细胞产生的。作为该利用了IL-7的功能的T细胞，公开了下述T细胞，其表达融合了IL-7与IL-7Rα而得的嵌合细胞因子受体(参见专利文献1)。但是，关于该T细胞的嵌合细胞因子受体，作为一个融合蛋白质而仅限定于在所导入的T细胞的膜表面表达，只不过是配体非依赖性地仅对自身的细胞传递IL-7R等细胞因子信号，无法提高未导入上述受体的T细胞的功能。另外，公开了：CCL19、CCL21、IL-7的表达降低导致在SIRPα突变小鼠的脾脏中的T细胞区的持续缺失(参见非专利文献2)；CCL19、CCL21、IL-7具有在次级淋巴组织(脾脏、淋巴结)中维持T细胞的稳态的作用(参见非专利文献3)。但是，在上述非专利文献2、3中，显现出针对在次级淋巴组织的T细胞区域恒常存在的非活化T细胞的作用，没有显现出与抗肿瘤免疫应答的直接相关性。此外，上述非专利文献2、3中的CCL19、CCL21、IL-7表达细胞不是T细胞，而是存在于次级淋巴组织的网状内皮系统(reticuloendothelialsystem)的细胞。另一方面，本申请的专利技术人提出了通过同时地表达IL-7和CCL19从而显著抑制实体癌的免疫细胞疗法(参见专利文献2、3)的方案。利用该方法，可提高宿主(受体(recipient))中的内源性的免疫活性细胞的活化、向肿瘤细胞的聚集能力，但是，尚不明确利用该免疫活性细胞疗法是否能够长期地防止复发等、持续排斥恶性肿瘤。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2013/123061号小册子专利文献2：国际公开第2016/056228号小册子专利文献3：国际公开第2017/159736号小册子非专利文献非专利文献1：中泽洋三信州医志(日文：信州医誌)61(4)：197～203(2013)非专利文献2：SATO-HASHIMOTOM.等，J.Immunol.，2011，第187卷，第1期，第291-7页非专利文献3：SIEGERTS.等，Front.Immunol.，2012，第3卷，第285期
技术实现思路
专利技术所要解决的课题如上所述，正在开发同时表达IL-7和CCL19的CAR表达T细胞、TCR表达T细胞等的免疫细胞疗法，并正在推进下述技术的开发，所述技术显著地提高免疫活性细胞的增殖能力、存活能力、或宿主的免疫活性细胞的聚集能力，能够适用于以往利用免疫细胞疗法未发现充分的治疗效果的实体癌。但是，恶性肿瘤经常复发，即使利用上述免疫细胞疗法能够暂时性地治疗恶性肿瘤，也不明确是否能长期地持续排斥恶性肿瘤，另外，也没有研究针对于复发的预防策略。因此，本专利技术的课题在于提供具有记忆功能的内源性的T细胞或B细胞的增强剂、恶性肿瘤复发抑制剂、以及对内源性的T细胞或B细胞诱导记忆功能的诱导剂，以长期地持续排斥恶性肿瘤。用于解决课题的手段本申请的专利技术人对于一直以来自己所开发的表达CAR、IL-7以及CCL19的T细胞，研究了其更进一步的可能性，在研究中发现了：将该T细胞施予给对象时，不仅在经施予的T细胞中而且在对象(宿主)中的内源性T细胞中均诱导记忆功能而使得具有记忆功能的细胞的绝对数量增加；以及在恶性肿瘤的复发模型实验中，针对于不具有CAR识别的抗原的细胞而言抑制恶性肿瘤形成。进一步发现了，在使用了TCR来替代CAR的情况下、在使用了病毒来替代T细胞的情况下均具有同样的效果，从而完成了本专利技术。即，本专利技术如下所示。(1)施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其包含核酸递送介质、编码白介素7(IL-7)的核酸、及编码趋化因子(C-C基序)配体19(CCL19)的核酸。(2)根据上述(1)所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质为选自免疫活性细胞、病毒、厌氧菌、脂质体(liposome)、间质干细胞(Mesenchymalstemcell：MSC)、纳米粒子中的至少1种以上。(3)根据上述(1)或(2)所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质具有向恶性肿瘤细胞的聚集能力、或在恶性肿瘤细胞中具有特异性的增殖能力。(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质具有损伤恶性肿瘤细胞的能力。(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质为免疫活性细胞，该免疫活性细胞具有识别恶性肿瘤抗原的细胞表面分子。(6)根据上述(5)所述的施予对象中的具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，识别恶性肿瘤抗原的细胞表面分子为嵌合抗原受体(Chimericantigenreceptor：CAR)或T细胞受体(T-CellReceptor：TCR)。(7)根据上述(5)或(6)所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，免疫活性细胞为T细胞。(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，具有记忆功能的T细胞或B细胞为中央型记忆T细胞。(9)医药组合物，其含有上述(1)～(8)中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂和药学上可接受的添加剂。(10)恶性肿瘤复发抑制剂，其包含核酸递送介质、编码白本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其包含核酸递送介质、编码白介素7(IL-7)的核酸、及编码趋化因子(C-C基序)配体19(CCL19)的核酸。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171010 JP 2017-1967181.施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其包含核酸递送介质、编码白介素7(IL-7)的核酸、及编码趋化因子(C-C基序)配体19(CCL19)的核酸。
2.根据权利要求1所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质为选自免疫活性细胞、病毒、厌氧菌、脂质体、间质干细胞(MSC)、以及纳米粒子中的至少1种以上。
3.根据权利要求1或2所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质具有向恶性肿瘤细胞的聚集能力、或在恶性肿瘤细胞中具有特异性的增殖能力。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质具有损伤恶性肿瘤细胞的能力。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，核酸递送介质为免疫活性细胞，所述免疫活性细胞具有识别恶性肿瘤抗原的细胞表面分子。
6.根据权利要求5所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，识别恶性肿瘤抗原的细胞表面分子为嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。
7.根据权利要求5或6所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，免疫活性细胞为T细胞。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂，其特征在于，具有记忆功能的T细胞或B细胞为中央型记忆T细胞。
9.医药组合物，其含有权利要求1～8中任一项所述的施予对象中具有记忆功能的T细胞或B细胞的增强剂和药学上可接受的添加剂。
10.恶性肿瘤复发抑制剂，其包含核酸递送介质、编...
【专利技术属性】
技术研发人员：玉田耕治，佐古田幸美，安达圭志，中村贵史，
申请(专利权)人：国立大学法人山口大学，国立大学法人鸟取大学，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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