一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备制造技术

本发明专利技术提供了一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备和应用；本发明专利技术的芹菜素衍生物的制备方法为：在芹菜素5’位上连接异戊二烯基，然后用生物酶处理山茶苷A、山茶苷B，芹菜素‑7‑O葡萄糖苷，芹菜素‑7‑O‑葡萄糖‑2‑O‑芹糖苷等芹菜素衍生物，制备出高纯度、高生物利用度的芹菜素衍生物；本发明专利技术的芹菜素衍生物具有溶解度高，生物利用度高的特点，抗炎效果是芹菜素的5‑8倍，在降血压和预防动脉粥样硬化方面的效果也优于芹菜素。

【技术实现步骤摘要】
一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备
本专利技术涉及一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备以及用于抗炎、降血压和预防动脉粥样硬，属于生物医药领域。技术背景芹菜素(apigenin)，又称芹黄素，是天然存在的一种黄酮类化合物，广泛存在于多种水果、蔬菜和豆类中，其中芹菜中含量最高。芹菜素或芹菜鲜汁均有明显降压、降低血脂的作用。芹菜素、芹菜苷能保护脑细胞，增强学习，提高记忆，预防动脉硬化以及可诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管形成等的作用(历强，马建仓译。芹菜素的药理学研究进展[J].国外医学.中医中药分册，2003,25,(3):147)。芹菜素与其他黄酮类物质(槲皮素、山奈黄酮)相比具有低毒、无诱变性等特点。目前，芹菜素在医药、食品等行业有一定的应用。但由于芹菜素的水溶性较差、肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低、体内活性较低，在一定程度上限制了它的应用。在芹菜素的7位上接上不同数量的糖基基团，得到芹菜素衍生物，其水溶性大大提高。芹菜素衍生物不仅在服用计量上比芹菜素少，生物利用度比芹菜素的药效提高5倍以上。异戊二烯基在生物合成中具有重要的作用。异戊烯基侧链的存在增加了黄酮类化合物的亲脂性和生物导向性，使其在生物体内更易透过细胞膜到达作用目标，大大提高了黄酮类化合物的药用价值。
技术实现思路
芹菜素具有上述多种药用价值，但其单体难溶于水，作为药物直接使用时，在人体内的生物利用度低，难以充分发挥药物疗效。本专利技术通过在芹菜素上引入异戊二烯基基团，进行烷基化反应，增加芹菜素的功效。解决异戊二烯基在黄酮化合物中应用较少的问题，增加芹菜素黄酮在抗炎、降血压和预防动脉粥样硬化等方面的功效。之后通过生物酶给已经烷基化的芹菜素添加糖基基团，得到高纯度、高质量、高生物活性的芹菜素衍生物。芹菜素衍生物的溶解度比芹菜素提高200倍以上，可以广泛的应用在食品、医药、化妆品等领域中。本专利技术的芹菜素素衍生物(Ⅰ)的合成步骤为：1)将5g芹菜素，1～2倍当量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于100～140℃反应8～16h，产物为Ⅱa，收率为90～92％；2)将Ⅱa5g和2～4倍的苯硫酚，0.3～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～16h，产物为Ⅱb，收率为78～80％；3)将Ⅱb5g和3～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20-0℃反应8～16h得到Ⅱc，收率为71～75％；4)将Ⅱc5g加入2倍当量的醋酸酐和10倍的醋酸铵，甲醇中回流18～24h得到添加异戊二烯基的目标产物Ⅱd，收率为80～85％。5)用生物酶处理Ⅱd制备异戊二烯基芹菜素衍生物，其结构式如式(Ⅰ)。其中：n＝1～5；R＝Glu、Rha；R1＝H、CH3、CH2CH3。本专利技术的步骤5)的反应条件：反应缓冲液质量分数为0.05～1％的磷酸氢二钾——柠檬酸钾缓冲液或质量分数为0.9％的KCl缓冲液；缓冲液的pH7～10，反应温度控制35～75℃，反应时间控制4～24小时，反应完成之后，抽滤烘干得到芹菜素衍生物。其中：n＝1～5；R＝Glu、Rha；R1＝H、CH3、CH2CH3。本专利技术的芹菜素衍生物的制备步骤优选为：1)将5g芹菜素，1.5～2倍当量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于120～130℃反应8～12h，产物为Ⅱa。2)将Ⅱa5g和3～4倍的苯硫酚，0.3～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应8～10h，产物为Ⅱb。3)将Ⅱb5g和3～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-5～0℃反应8～16h得到Ⅱc。4)将Ⅱc5g加入2倍当量的醋酸酐和10倍的醋酸铵，甲醇中回流18～24h得到目标产物Ⅱd。5)用生物酶处理Ⅱd制备异戊二烯基芹菜素衍生物，其结构式如式(Ⅰ-1)：其中：n＝1～3。R＝Glu、Rha；R1＝H。本专利技术在芹菜素上添加后，在糖基转移酶作用下给异戊二烯基芹菜素增加糖基，得到了糖基化的芹菜素衍生物，增加了芹菜素衍生物的溶解性。本专利技术的酶包括：葡萄糖基转移酶和鼠李糖基转移酶中的一种或组合；添加的糖基为葡萄糖，UDP-葡萄糖，鼠李糖，UDP-鼠李糖。本专利技术的芹菜素衍生物原料由山茶苷A、山茶苷B，芹菜素-7-O葡萄糖苷，芹菜素-7-O-葡萄糖-2-O-芹糖苷等植物提取物或/和生物酶转化衍生物。本专利技术的一个目的是提供一种异芹菜素衍生物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种异芹菜素衍生物在降血糖方面的应用。本专利技术的另一个目的是提供一种异芹菜素衍生物在抗炎方面的应用。本专利技术的另一个目的是提供一种异芹菜素衍生物在预防动脉粥样硬化方面的应用。本专利技术提供了一种药物组合物，本专利技术的药物组合包括上述的化合物及药学上可接受的盐、载体、赋形剂、稀释剂、媒介物或它们的组合。有益效果：本专利技术的芹菜素衍生物，既解决了芹菜素，芹菜素-7-O葡萄糖苷和芹菜素-7-O-葡萄糖-2-O-芹糖苷等溶解度差的问题，同时增强了芹菜素等的功效和生物利用度。通过对比实验，异芹菜素衍生物在溶解度、生物利用度以及在抗炎、降血压和预防动脉粥样硬化方面效果优于芹菜素。说明书附图图1HPLC法测定芹菜素衍生物在水中的溶解度。图2芹菜素衍生物和芹菜素的溶解度对比图图3芹菜素衍生物对血糖的影响。图4芹菜素衍生物对血胰岛素的影响。图5芹菜素衍生物的HPLC图。结合具体实施例子来具体说明本
技术实现思路
，但本专利技术要求保护的范围并不局限于下面的实施例子。实施例1芹菜素衍生物的制备1)将5g芹菜素，2倍当量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于100～140℃反应8～16h，产物为Ⅱa，收率为90.3％；2)将Ⅱa5g和2～4倍的苯硫酚，0.8倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应10h，产物为Ⅱb，收率为78.3％；3)将Ⅱb5g和3～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，0℃反应8h得到Ⅱc，收率为73.6％；4)将Ⅱc5g加入2倍当量的醋酸酐和10倍的醋酸铵，甲醇中回流18～24h得到添加异戊二烯基的目标产物取代芹菜素衍生物(Ⅱd)，收率为83.1％。实施例2芹菜素衍生物的糖基化以(Ⅱd)为原料，反应缓冲液为质量分数为0.05％的磷酸氢二钾——柠檬酸钾缓冲液，缓冲液的pH8.5，反应温度65℃，反应时间控制18～24h。在反应体系中加入葡萄糖基转移酶，酶的质量分数为投入(Ⅱd)的25～30％，得到芹菜素衍生物。在该反应体系中，得到芹菜素衍生物的摩尔收率84.2％，反应完成之后，抽滤烘干得到芹菜素衍生物。芹菜素衍生物HPLC见图5。实施例3芹菜素衍生物的溶解度测定化合物溶解能力的大小直接影响到药物在溶液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备，其特征在于：所述的芹菜素衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备，其特征在于：所述的芹菜素衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：



其中：n＝1～5；R＝Glu、Rha；R1＝H、CH3、CH2CH3；
所述的芹菜素衍生物的原料为山茶苷A、山茶苷B、芹菜素-7-O葡萄糖苷、芹菜素-7-O-葡萄糖-2-O-芹糖苷植物提取物；
所述的芹菜素衍生物制备步骤为：
1)将5g芹菜素，1～2倍当量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于100～140℃反应8～16h，产物为Ⅱa；
2)将Ⅱa5g和1～4倍的苯硫酚，0.3～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～16h，产物为Ⅱb；
3)将Ⅱb5g和1～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20～0℃反应8～16h得到Ⅱc；
4)将Ⅱc5g加入2倍当量的醋酸酐和10倍的醋酸铵，甲醇中回流18～24h得到目标产物Ⅱd；
5)用生物酶处理Ⅱd制备芹菜素衍生物(Ⅰ)；
所述的生物酶包括：鼠李糖苷酶，葡萄糖苷酶，葡萄糖苷转移酶。


2.根据权利要求1所述的一种用于降血压的芹菜素衍生物的制备，其特征在于：所述芹菜素衍生物的制备步骤优选为：
1)将5g芹菜素，1.5～2倍当量的醋酸酐，3～5倍的哌啶，于120～130℃反应8～12h，产物为Ⅱa；

【专利技术属性】
技术研发人员：张才来，
申请(专利权)人：张才来，
类型：发明
国别省市：广东;44