一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备制造技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备和应用；本发明专利技术的地奥司明衍生物是在地奥司明上连接异戊二烯基基团，得到异戊二烯基地奥司明，所述的异戊二烯基地奥司明与生物酶在缓冲液中进行糖基化反应，可以制备出高溶解度的地奥司明衍生物；本发明专利技术的地奥司明衍生物在治疗痔疮/冻疮等相关的静脉曲张功能不全的相关症状，以及在活血化瘀及抗炎方面的应用优于地奥司明。

Preparation of diosmin derivatives for the treatment of varicose veins

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备
本专利技术涉及一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备，以及可用于痔疮/冻疮等先关的静脉曲张，属于医药领域。技术背景地奥司明是一种黄酮类药物，如：商品名爱脉朗(施维雅(天津)制药有限公司)，地奥司明片(马应龙药业集团股份有限公司)，主治：1、静脉淋巴功能不全相关的各种症状(腿部沉重、疼痛、晨起时肿胀不适等)；2、急性痔疮发作相关的各种症状。一方面，地奥司明具有上述多种药用价值，但其单体难溶于水，作为药物直接使用时，在人体内的生物利用度低，难以充分发挥药物疗效。另一方面，地奥司明在临床应用中，具有明显缺陷，如：生物利用低，疗效局限等，严重限制了地奥司明的应用。目前，未报到在地奥司明同时链接异戊二烯基和糖基来改善地奥司明的性能和用途。异戊二烯基的存在增加了黄酮类化合物的亲脂性和生物导向性，使其在生物体内更易透过细胞膜到达作用目标，大大提高了黄酮类化合物的药用价值。
技术实现思路
本专利技术通过在地奥司明上添加异戊二烯基基团，得到异戊二烯基地奥司明，然后通过异戊二烯基地奥司明进行糖基化转化，得到高纯度、高质量、高生物活性的地奥司明衍生物，解决异戊二烯基在黄酮化合物中含量较少的问题，明显增加地奥司明的功效。本专利技术的地奥司明衍生物的溶解度比地奥司明提高300～500倍，可以广泛的应用在医药、化妆品等领域中，使地奥司明的应用范围扩大。本专利技术的地奥司明衍生物的合成步骤为：1)将2g地奥司明，2～2.4倍当量的TsCl，2～4倍的哌啶，于30～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa，收率为86～91％；2)将Ⅱa2g和1～3倍的苯硫酚，0.1～1倍的咪唑，以N～甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～15h，产物为Ⅱb，收率为81～85％；3)将Ⅱb和1～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20～0℃反应12h得到Ⅱc，收率为75～80％；4)将Ⅱc2g加入2倍当量的TsCl和8倍的醋酸铵，甲醇中回流20h得到产物Ⅱd，收率为89～91％。5)用生物酶处理Ⅱd制备地奥司明衍生物(Ⅰ)。其中：R1、R2为OH、OCH3或OCH2CH3；R3为Glu，Rha，Xyl或Gal,n＝1～5；反应方程式为：其中：R3为Glu，Rha，Xyl或Gal,n＝1～5；本专利技术在地奥司明上添加异戊二烯基后，在糖基转移酶作用下给异戊二烯基地奥司明增加糖基，得到了糖基化的地奥司明衍生物，增加了地奥司明衍生物的溶解性。本专利技术的酶法包括：葡萄糖基转移酶和鼠李糖基转移酶中的一种或组合；添加的糖基为葡萄糖，UDP-葡萄糖，鼠李糖，UDP-鼠李糖。本专利技术的反应条件：反应缓冲液质量分数为0.05～1％的磷酸氢二钾——柠檬酸钾缓冲液或质量分数为0.9％的KCl缓冲液，缓冲液的Ph8～10，反应温度控制35～75℃，反应时间控制1～24h，反应完成之后，抽滤烘干得到地奥司明衍生物。本专利技术的地奥司明衍生物合成步骤优选为：1)将2g地奥司明，1～2倍当量的TsCl，2～4倍的哌啶，于30～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa。2)将Ⅱa2g和1～3倍的苯硫酚，0.5～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应8～10h，产物为Ⅱb。3)将Ⅱb和2～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-5～0℃反应12h得到Ⅱc。4)将Ⅱc2g加入2倍当量的TsCl和8倍的醋酸铵，甲醇中回流20h得到产物Ⅱd。5)用生物酶处理Ⅱd制备地奥司明衍生物(Ⅰ-1)，结构式为式如下式：其中：R3为Glu，Rha，Xyl或Gal,n＝1～5。本专利技术的一个目的是提供一种地奥司明衍生物的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种地奥司明衍生物在治疗和预防静脉淋巴功能不全引起的痔疮/冻疮等相关的疾病。本专利技术的另一个目的是提供一种地奥司明衍生物在活血化瘀及抗炎中的作用。本专利技术还提供了一种药物组合物，包括上述的化合物及药学上可接受的盐、载体、赋形剂、稀释剂、媒介物或它们的组合。有益效果：本专利技术通过对异戊二烯基地奥司明进行生物酶转化，通过糖基化、去糖基等生物合成的方法，得到高纯度、高质量、高溶解度、高生物活性的地奥司明衍生物，满足了市场的需求、提高了地奥司明的疗效。说明书附图图1地奥司明衍生物溶解度拟合曲线。图2HPLC法测定地奥司明衍生物和地奥司明在水中的溶解度对比图。图3地奥司明衍生物的HPLC图。具体实施例子：结合具体实施例子来具体说明本
技术实现思路
，但本专利技术要求保护的范围并不局限于下面的实施例子实施例16–异戊二烯基取代地奥司明衍生物的制备1)将2g地奥司明，2～2.4倍当量的TsCl，2～4倍的哌啶，于30～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa，收率为88.3％；2)将Ⅱa2g和1～5倍的苯硫酚，0.1～1倍的咪唑，以N～甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～15h，产物为Ⅱb，收率为82.6％；3)将Ⅱb和1～3倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20～0℃反应12h得到Ⅱc，收率为78.4％；4)将Ⅱc2g加入2倍当量的TsCl和8倍的醋酸铵，甲醇中回流20h得到产物6–异戊二烯基取代地奥司明衍生物(Ⅱd)，收率为90.1％。实施例2地奥司明衍生物的制备以6-异戊二烯基取代地奥司明衍生物为原料，反应缓冲液为质量分数为0.05％的磷酸氢二钾——柠檬酸钾缓冲液，缓冲液的pH8.5，反应温度60℃，反应时间控制12～18小时。在反应体系中加入葡萄糖基转移酶，酶的质量分数为投入6-异戊二烯基取代地奥司明衍生物的25～30％，得到地奥司明衍生物。在该反应体系中，地奥司明衍生物的摩尔收率91.6％，反应完成之后，抽滤烘干得到地奥司明衍生物。奥司明衍生物HPLC见图3。实施例3地奥司明衍生物的溶解度测定化合物溶解能力的大小直接影响到药物在溶液体系和细胞体系的应用。因为，地奥司明衍生物在水溶液中稳定，所以我们利用紫外分光光度法对饱和状态的地奥司明衍生物水溶液进行溶解度值的测定。本实验中，分别精密量取10mg、50mg、100mg、200mg、1000mg的地奥司明衍生物，置于100mL容量瓶中，加DMSO稀释至刻度，摇匀，得到一系列的浓度分别为0.1mg/mL，0.5mg/mL，1mg/mL，2mg/mL，10mg/mL的地奥司明衍生物标准溶液，用HPLC分析，对283nm区间的特征峰进行积分，记录峰面积。以地奥司明衍生物的浓度为纵坐标，峰面积为横坐标作图，并进行线性回归。标准曲线图如图1。标准曲线方程1：y＝0.00212A+0.00913,R2＝0.9934为地奥司明衍生物拟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备，其特征在于：所述地奥司明衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备，其特征在于：所述地奥司明衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：



其中：R1、R2为OH、OCH3或OCH2CH3；
R3为Glu，Rha，Xyl或Gal,n＝1～5；
所述的地奥司明衍生物的原料为地奥司明、橙皮素，橙皮苷和橙皮素-7-O-葡萄糖苷植物提取物；
所述的地奥司明衍生物合成步骤为：
1)将2g地奥司明，1～3倍当量的TsCl，2～4倍的哌啶，于30～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa；
2)将Ⅱa2g和1～3倍的苯硫酚，0.1～1倍的咪唑，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，在0℃，反应5～15h，产物为Ⅱb；
3)将Ⅱb和1～5倍的(2-甲基丁-3-烯-2-基)碳酸异丁酯，三苯基膦为催化剂，THF溶液中，-20～0℃反应12h得到Ⅱc；
4)将Ⅱc2g加入2倍当量的TsCl和8倍的醋酸铵，甲醇中回流20h得到产物Ⅱd。
5)用生物酶处理Ⅱd制备地奥司明衍生物(Ⅰ)；
所述的生物酶包括：鼠李糖苷酶，葡萄糖苷酶，葡萄糖苷转移酶。


2.根据权利要求1所述的一种用于治疗静脉曲张地奥司明衍生物的制备，其特征在于：所述的地奥司明衍生物合成步骤优选为：
1)将2g地奥司明，1～2倍当量的TsCl，2～4倍的哌啶，于30～40℃反应2～12h，产物为Ⅱa；

【专利技术属性】
技术研发人员：张才来，
申请(专利权)人：张才来，
类型：发明
国别省市：广东;44