【技术实现步骤摘要】
一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
本专利技术涉及有机合成和原料药的制备
，具体涉及一种制备降血脂药Apabetalone(RVX-208)的方法、中间体及其中间体的制备方法。
技术介绍
Apabetalone(RVX-208)，化学名：2-[4-(2-羟乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉–4(3H)-酮，化学式如式I，由Resverlogix公司开发，主要用来治疗动脉粥样硬化等心血管疾病，目前正在进行III期临床研究。Apabetalone(RVX-208)是一种选择性作用于BD2溴结构域的BETbromodomain抑制剂，对该药的深入研究有助于阐明BETbromodomain的BD1和BD2溴结构域在生理学上所起的作用。Apabetalone(RVX-208)还有HIV潜伏激活作用，对HIV治愈性研究有极大的意义。目前Apabetalone(RVX-208)的制备主要包括两种方法：方法一(US，20080188467[P].2008...
【技术保护点】
1.一种制备Apabetalone的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n将第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐于含碱有机溶剂中在催化剂作用下反应得到Apabetalone。/n
【技术特征摘要】
1.一种制备Apabetalone的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐于含碱有机溶剂中在催化剂作用下反应得到Apabetalone。
2.根据权利要求1所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，所述第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的制备方法包括以下步骤：
Ⅰ.在有机溶剂中，3,5-二甲氧基溴苯和三氯氧磷经过酰化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
Ⅱ.在溶剂中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸钠反应得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
步骤Ⅰ中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述3,5-二甲氧基溴苯与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:3～6:1～1.5，反应条件为于80～100℃反应2～5小时，反应结束后，用冰淬灭，静置，过滤取固体；
步骤Ⅱ中，反应条件为于5～50℃反应1～4小时，所述溶剂包括叔丁醇或四氢呋喃，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛在溶剂中的浓度为0.2～1mol/L，反应结束后，萃取，取有机相减压浓缩得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤Ⅱ中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸的摩尔比为1：2～4：2～4，或，
步骤Ⅱ中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐的摩尔比为1：2～4。
4.根据权利要求1所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，所述第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
a.含碱的有机溶剂中，4-氰基-3,5-二甲基苯酚与2-氯乙醇反应制备得到4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈；
b.有机溶剂中，4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢反应后，过滤，得到的固体与氨反应制备得到4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤a中所述4-氰基-3,5-二甲基苯酚的浓度为0.1～1mol/L，所述4-...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴鹏飞，王晗，陈闻馨，万灵子，茆勇军，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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