一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用。所述Bcl10聚合抑制剂是多肽，且具有(i)抑制Bcl10聚合作用；(ii)抑制CBM复合物的活性；(iii)选择性的抑制B细胞淋巴瘤(如ABC‑DLBCL)的生长的活性；和/或(iv)预防和/或治疗CBM复合物介导的NF‑kB活化相关疾病活性。本发明专利技术还提供了所述多肽的制备方法和应用以及含所述多肽的药物组合物。

A new type of polymerization inhibitor of BCL10 and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及一类新的Bcl10聚合抑制剂及其应用。
技术介绍
弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤，根据其基因表达图谱的不同可将其分为三个亚型：生发中心B细胞型(Germinal center B cell like DLBCL,GCB-DLBCL)、活化B细胞型(Activated B cell like DLBCL,ABC-DLBCL)和原发纵膈B细胞型(Primary mediastinal B cell lymphoma,PMBL)。其中ABC-DLBCL的恶性程度最高，对现有免疫化学疗法有强烈的耐药性，经典的R-CHOP治疗后，GCB-DLBCL的五年存活率能达到76％，而ABC-DLBCL的五年存活率只有30％左右。因此，寻找能有效治疗ABC-DLBCL的药物和治疗方法是临床上急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种有效治疗ABC-DLBCL的药物和治疗方法。本专利技术的另一目的是提供一种新型的抑制Bcl10聚合活性的药物，同时也提供了Bcl10抑制剂在ABC-DLBCL治疗中的应用，及其他CBM复合体介导的NF-κB依赖性疾病中的应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，Z0-Z1-Z2-Z3-Z4   (I)Z0为无、N端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；>Z1为穿膜肽元件；Z2为无或连接肽；Z3为Bcl10抑制肽元件，所述的Z3的长度为12-25aa，较佳地13-20aa，更佳地14-18aa；Z4为无、C端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；“-”为肽键。在另一优选例中，所述多肽的长度为30-50aa，较佳地32-40aa。在另一优选例中，所述N端的修饰基团选自下组：乙酰基、苯甲氧基羰基C、氨基戊酸、棕榈酸、或其组合。在另一优选例中，所述穿膜肽元件具有如SEQ ID NO.:1所示的序列。在另一优选例中，所述穿膜肽元件的氨基酸序列如SEQ ID NO.:1所示。在另一优选例中，所述连接肽的长度为0-10aa，较佳地，0-6aa。在另一优选例中，所述Z3具有式A1所示的基序(5'-3')或式A2所示的反向氨基酸基序(5'-3')：R-X1-RA-X2-K-X3-L   (A1)；或L-X3-K-X2'-AR-X1'-R  (A2)式中，X1为4-6个氨基酸的肽段；较佳地X1为HFDHL或TSSRK；X2为无、或1-2个氨基酸的肽段；较佳地X2为K或G；X3为1-2个氨基酸的肽段；较佳地，X3为I或L；X1'为4-6个氨基酸的肽段；较佳地X1为KRSST或LHDFH；X2'为无、或1-2个氨基酸的肽段；较佳地X2’为K或G。在另一优选例中，所述Z3具有式A1所示的基序(5'-3')或式A2所示的反向D型氨基酸基序(5'-3')：R-X1-RA-X2-K-X3-L   (A1)；或L-X3-K-X2'-AR-X1'-R   (A2)式中，X1为4-6个氨基酸的肽段；较佳地X1为HFDHL或TSSRK；X2为无、或1-2个氨基酸的肽段；较佳地X2为K或G；X3为1-2个氨基酸的肽段；较佳地，X3为I或L；X1'为4-6个D型氨基酸的肽段；较佳地X1为KRSST或LHDFH；X2'为无、或1-2个D型氨基酸的肽段；较佳地X2’为K或G。在另一优选例中，所述C端的修饰基团选自下组：酰胺化，乙醛化、或其组合。在另一优选例中，Z3具有SEQ ID No.:2或3或15或16所示的氨基酸序列。在另一优选例中，Z3的氨基酸序列如SEQ ID NO.:2或3或15或16所示。在另一优选例中，所述多肽具有SEQ ID NO.:4或5或8或9或13或14所示的序列。在另一优选例中，所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.:4或5或8或9或13或14所示。在另一优选例中，所述多肽是天然的或人工合成的。在另一优选例中，所述多肽选自下组：(a)具有SEQ ID NO:4或5或8或9或13或14所示氨基酸序列的多肽；(b)将SEQ ID NO:4或5或8或9或13或14所示氨基酸序列经过1-5个(较佳地1-3，更佳地1-2个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的，且具有抑制Bcl10的聚合作用的由(a)衍生的多肽。在另一优选例中，所述的多肽是由SEQ ID NO.:4或5或8或9或13或14所示的多肽经过1-3个较佳地1-2个，更佳地1个氨基酸取代、缺失；和/或经过1-5，较佳地1-4个，更佳地1-3个，最佳地1-2个氨基酸的添加形成的。在另一优选例中，所述的衍生多肽保留了≥70％的SEQ ID NO:4或5或8或9或13或14的所示多肽的抑制Bcl10的聚合作用的活性。在另一优选例中，所述的衍生多肽与SEQ ID NO:4或5或8或9或13或14的相同性≥80％，较佳地≥90％；更佳地≥95％。本专利技术还提供了抑制Bcl10的聚合作用的、式I化合物的二聚体和多聚体形式，且所述二聚体和多聚体形式具有抑制Bcl10的聚合作用的活性。本专利技术第二方面提供了一种分离的核酸分子，所述核酸分子编码本专利技术第一方面所述的多肽或其药学上可接受的盐。本专利技术第三方面提供了一种药物组合物，包括：(a)治疗有效量的权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体或赋形剂。在另一优选例中，所述的多肽保留了≥70％、75％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％、125％、130％、135％、140％、145％、150％、155％、160％、165％、170％、175％、180％、185％、190％、195％、或200％的SEQ ID NO:1所示多肽的抑制Bcl10的聚合作用的活性。在另一优选例中，所述组合物的剂型包括包括口服剂型、或胃肠外剂型，如外用或局部使用剂型。在另一优选例中，所述组合物的剂型包括包括片剂、丸剂、微丸剂、缓释剂、乳剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊、粉剂、口服液、冻干剂、糖浆、膏剂、霜剂、滴剂、含服剂、静脉注射剂、栓剂、喷雾剂、气雾剂、洗剂、含漱剂、贴剂、或滴眼剂。在另一优选例中，所述药物组合物还含有其他可(i)抑制Bcl10聚合作用；(ii)抑制CBM复合物的活性；(iii)选择性的抑制弥漫性大B细胞淋巴瘤(如ABC-DLBCL)的生长；和/或(iv)预防和/或治疗CBM复合物诱导的NF-κB活化的相关疾病的药物。在另一优选例中，所述其他可(i)抑制Bcl10聚合作用；(ii)抑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，/nZ0-Z1-Z2-Z3-Z4  (I)/nZ0为无、N端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；/nZ1为穿膜肽元件；/nZ2为无或连接肽；/nZ3为Bcl10抑制肽元件，所述的Z3的长度为12-25aa，较佳地13-20aa，更佳地14-18aa；/nZ4为无、C端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；/n“-”为肽键。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180629 CN 2018106945845一种式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，
Z0-Z1-Z2-Z3-Z4  (I)
Z0为无、N端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；
Z1为穿膜肽元件；
Z2为无或连接肽；
Z3为Bcl10抑制肽元件，所述的Z3的长度为12-25aa，较佳地13-20aa，更佳地14-18aa；
Z4为无、C端的修饰基团或1-3个氨基酸的肽段；
“-”为肽键。


如权利要求1所述的式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的长度为30-50aa，较佳地32-40aa。


如权利要求1所述的式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述N端的修饰基团选自下组：乙酰基、苯甲氧基羰基C、氨基戊酸、棕榈酸、或其组合。


如权利要求1所述的式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Z3具有式A1所示的基序(5'-3')或式A2所示的反向氨基酸基序(5'-3')：
R-X1-RA-X2-K-X3-L  (A1)；或
L-X3-K-X2'-AR-X1'-R  (A2)
式中，
X1为4-6个氨基酸的肽段；较佳地X1为HFDHL或TSSRK；
X2为无、或1-2个氨基酸的肽段；较佳地X2为K或G；
X3为1-2个氨基酸的肽段；较佳地，X3为I或L；
X1'为4-6个氨基酸的肽段；较佳地X1为KRSST或LHDFH；
X2'为无、或1-2个氨基酸的肽段；较佳地X2’为K或G。


如权利要求1所述的式I所示的多肽，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽具有SEQ ID NO.:4或5或8或9或13或14所示的序列。


一种分离的核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐。


一种药物组合物，其特征在于，包括：

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成华，张亮，孙晨霞，鲍伟，于浩澜，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：上海;31