治疗活性化合物及其使用方法技术

提供了用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予一种在此所述的化合物。还提供了制备所述化合物的方法。

Therapeutic active compounds and their application

【技术实现步骤摘要】
治疗活性化合物及其使用方法本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2014年7月10日、申请号为201480046845.2，PCT申请号为PCT/CN2014/081957)、专利技术名称为“治疗活性化合物及其使用方法”)的分案申请。优先权要求本申请要求2013年7月11日提交的国际申请序列号PCT/CN2013/079200的优先权，将该国际申请通过引用以其全文结合在此。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧成2-酮戊二酸(2-oxoglutarate)(即，α-酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：三种NAD(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，这些酶位于线粒体基质；和两种NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中一种是线粒体的并且另一种主要是胞质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一种同型二聚体。IDH1(异柠檬酸脱氢酶1(NADP+)，胞质的)也被称为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备式(Ia)的化合物的方法，其中：/n

【技术特征摘要】
20130711 CN PCT/CN2013/0792001.制备式(Ia)的化合物的方法，其中：



环A选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噻唑基，其中环A任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：
存在于R2和R5中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)、-CO2H或卤基取代；
存在于R2和R5中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN或CO2H置换；
Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中任一者是任选地被取代的；其中
R1和R2任选地一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基例如氟、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基、-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基；或
R4和R5任选地一起形成碳环基或杂环基，其中任一者任选地被最多3个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基例如氟、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、芳基、杂芳基、-SO2C1-C4烷基、-CO2C1-C4烷基、-C(O)芳基以及-C(O)C1-C4烷基；
R7和R8为氢；
所述方法包括使之间进行反应。


2.权利要求1的方法，其中所述反应在40-120℃之间发生。


3.权利要求1或2的方法，其中通过以下方法制备：所述方法包括使之间进行反应。


4.权利要求3的方法，其中所述反应在20-50℃之间发生。


5.权利要求1或2的方法，其中通过以下方法制备：所述方法包括使之间进行反应。


6.权利要求5的方法，其中所述反应在钯催化剂和碱存在下进行。


7.权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是Pd(PPh3)4。


8.权利要求7的方法，其中所述碱是K2CO3。


9.制备式(Ia)的化合物的方法，其中：



环A选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及噻唑基，其中环A任选地被最多两个取代基取代，这些取代基独立地选自卤基、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟基烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH、-OCF3、-CN、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)-N(C1-C4烷基)2以及任选地被OH取代的环丙基；
R1、R3、R4和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基以及CN，其中R1、R3、R4和R6的每个所述烷基部分各自独立地任选地被-OH、-NH2、-CN、-O-C1-C4烷基、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R2和R5各自独立地选自：-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-C(O)-NH2、-(C1-C6烷基)-CO2H、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-...

【专利技术属性】
技术研发人员：ZD孔塔替斯，J泊泊威次马勒，JM特维斯，R扎勒，蔡振伟，周鼎，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US