力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种新的力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。力肽络合物为：1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水。方法包括：将力肽溶于水中制得力肽水溶液，将锌盐溶于醇或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液，于20‑80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合，同时加入碱液控制体系pH在6‑8之间，滴加完成后，降温使力肽锌析出，过滤干燥得力肽锌粉末。应用为：在治疗或预防肠炎或肠溃疡的药物、锌补充剂中的应用。本专利提供一种操作简单，适合工业化生产的力肽锌络合物生产工艺，该工艺能采用非常简单的方法得到高纯度的力肽锌络合物。

Peptide complex, pharmaceutical composition, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用
本专利技术涉及一种新的力肽锌络合物固体的制备方法，对应的药物组成，以及该力肽锌络合物在补锌和肠胃道炎症与溃疡治疗与预防中的应用。
技术介绍
谷氨酰胺是一种必需氨基酸，它具有维护小肠粘膜正常的结构、维持组织中抗氧剂的储备、提高免疫力等作用，因而受到重视。但谷氨酰胺水溶性小、热稳定性差，在水溶液中易分解为谷氨酸和游离氨，对机体有害等特点，限制了其在临床上的使用。力肽作为谷氨酰胺补充剂，克服了其以上的缺点，该二肽在水中的溶解度好，稳定性佳、生物利用度高，在体内的半衰期仅为3.8min,避免了累积可能产生的机体损害。因此在临床上被广泛用作谷氨酰胺的替代品。除了克服了谷氨酰胺的应用缺陷，力肽还具有保持肠道完整性，防止肠粘膜萎缩、增强肠道免疫的功能。传统TPN能削弱粘膜免疫功能，加重粘膜屏障损伤，力肽能减轻这种损伤,有利于肠粘膜屏障功能的恢复。锌参与蛋白质、碳水化合物及脂肪的代谢，对动物的生长发育有重要的作用，它能保护心肌细胞，促进溃疡修复，并与多种慢性病的发生和康复相关。锌是有机体内80多种酶的活性成分，能使伤口很快愈合。搜索资料发现，对于力肽锌的合成研究，只见少量报道：其使用透析膜的方法除杂，使用冷冻干燥得到产品，该方法成本高、周期长、难以量产。产品是否可以重复获得，组分是否固定也不太清楚。
技术实现思路
为了解决这些问题，本专利技术专利开发了一种操作简单，适合工业化生产的工艺路线，能合成一种全新的、具有稳定组成和高纯度的力肽锌络合物。同时，本专利技术还首次发现了该全新络合物在医药方面的应用，尤其是该力肽锌在治疗与预防肠胃炎症与溃疡方面的应用，尤其是在治疗克罗恩病药物中的应用。同时该力肽锌也可作为一种全新的锌补充剂。锌酶具有促进细胞分裂的作用，能使伤口很快愈合，从而促进溃疡的修复；而力肽锌促进粘膜免疫功能，能减轻粘膜屏障损伤,有利于肠粘膜屏障功能的恢复。融合了力肽以及锌的力肽锌的报道基本上是一个空白。所述技术方案如下：一方面，本专利技术提供了一种力肽络合物，1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水。该力肽络合物能在以下提供的方法良好地析出，结构与晶型稳定，适合工业话生产。另一方面，本专利技术提供了前述力肽络合物的制备方法，该方法包括：将力肽溶于水中制得力肽水溶液，将锌盐溶于醇（无水）或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液，于20-80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合，同时加入碱液控制体系pH在6-8之间，反应完成后，降温使力肽锌析出，过滤干燥得力肽锌粉末。其中，锌盐选自醋酸锌、二水合醋酸锌、硫酸锌、七水硫酸锌或氯化锌等，醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇等。其中，力肽与水（用于溶解力肽的水）的重量比为3：1-1：3，力肽与锌盐的摩尔比为3：1-1：3，锌盐与醇或醇水混合溶剂的重量比为1：5-1：15，醇水混合溶剂的含水量为0%-50%。申请人发现，力肽与锌盐直接使用醇水的混合溶剂作为反应溶剂时，力肽溶解不好，不溶则很难反应。如果只使用水，各方溶解度都太大，无法将力肽锌与原料锌盐。只有一个合适的水醇比例，反应和析出产品的温度差，才能使反应和分离顺利。优选地，锌盐为二水合醋酸锌。优选地，将锌盐溶于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液；醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液，其含水量为10%。醇水混合溶剂对锌盐的溶解性较好。优选地，反应温度为50-60℃。优选地，将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中，滴加过程中，体系的温度保持在30-70℃。优选地，力肽与水（用于溶解力肽的水）的重量比为1：2，力肽与锌盐的摩尔比为2：1，锌盐与醇水混合溶剂（含水量为10%）的重量比为1：10。其中，碱液为5-30wt%氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液等，优选为10-20wt%氢氧化钠溶液，最优选为20wt%氢氧化钠溶液。优选地，本专利技术提供的方法包括：将力肽溶于水中制得力肽水溶液，将锌盐溶于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液，将力肽水溶液滴加到锌盐的醇溶液中，滴加过程中，体系的温度应保持在50-60℃，同时加入20wt%氢氧化钠溶液控制体系pH在6.5，滴加完成后，降温至40℃以下使力肽锌析出，过滤干燥得力肽锌粉末。其中，力肽与水的重量比为1：2，力肽与锌盐的摩尔比为2：1，锌盐与醇水混合溶剂的重量比为1：10，醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液且含水量为10%，锌盐为二水合醋酸锌。又一方面，本专利技术还提供了一种药物组合物，包括前述的力肽络合物，同时根据需要还能包括其他药物可接受的物质。如将本专利技术所代表的力肽锌产品与一种或多种医药上可接受的固体或液体赋形剂和/或佐剂结合，制成适合人类或动物的任何制剂。本专利技术力肽锌在药物组成中的重量占0.1-100%。本专利技术的化合物或其药物成分可以单位剂型施用。给药途径可分为肠道和肠外，如口服、静脉、肌肉、皮下、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。剂型可以是液体、固体或半固体剂型。液体剂型可以是溶液（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和多重乳剂）、悬浮液、注射剂（包括水针剂、粉剂和输液）、滴眼液、滴鼻液、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括常规片剂，肠溶片、片剂、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片、胶囊（含硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒、粉末、微丸、丸剂、栓剂、薄膜、贴片、气（粉）气雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可为软膏、凝胶，浆糊之类的。本专利技术的力肽锌粉末可制成常规制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂和各种微粒传递系统。为了将本专利技术化合物制成片剂，可以各种广泛应用于该领域的辅料，例如稀释剂、粘合剂、润湿剂、干燥剂、崩解剂、润滑剂和油膏。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素，相思胶浆、透明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可为干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠和柠檬酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠等；润滑剂和滑翔剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇，等等。该片剂还可进一步制成片剂，如糖衣片、薄膜衣片、肠溶片或双层片、多层片等。将本专利技术的力肽锌活性成分与稀释剂、胶质剂结合，制成胶囊，直接放入硬胶囊或软胶囊中。通过稀释剂、粘合剂、崩解剂，本专利技术的力肽锌原料药可以制成颗粒或微丸，然后放入硬胶囊或软胶囊中。用于制备本专利技术化合物片剂的稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、胶质剂的种类也可用于制备本专利技术的力肽锌产品的胶囊。为了使本专利技术的力肽锌成为注射剂，可采用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或其混合物作为溶剂，在该领域可加入适量的增溶剂、共溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或共溶剂可为泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.力肽络合物，其特征在于，1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水。/n

【技术特征摘要】
1.力肽络合物，其特征在于，1分子的锌离子与2分子的力肽通过配位键结合形成络合物并含4分子的结晶水。


2.如权利要求1所述的力肽络合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将力肽溶于水中制得力肽水溶液，将锌盐溶于醇或醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液，于20-80℃条件下将力肽水溶液与锌盐的醇溶液慢慢混合，同时加入碱液控制体系pH在6-8之间，反应完成后，降温使力肽锌析出，过滤干燥得力肽锌粉末；
所述锌盐选自醋酸锌、二水合醋酸锌、硫酸锌、七水硫酸锌或氯化锌，所述醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。


3.根据权利要求2所述的力肽络合物的制备方法，其特征在于，所述力肽与水的重量比为3：1-1：3，所述力肽与锌盐的摩尔比为3：1-1：3，所述锌盐与醇或醇水混合溶剂的重量比为1：5-1：15，所述醇水混合溶剂的含水量为0%-50%。


4.根据权利要求2所述的力肽络合物的制备方法，其特征在于，将锌盐溶于醇水混合溶剂中得到锌盐的醇溶液；所述醇水混合溶剂为甲醇水溶液或乙醇水溶液，其含水量为10%。


5.根据权利要求4所述的力肽络合物的制备方法，其特征在于，所述力肽与...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海亮，李健雄，吴伟伟，唐启明，
申请(专利权)人：湖北泓肽生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42