一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液制造技术

本发明专利技术涉及一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液。所述注射液可以常温下储存，注射液包含卡贝缩宫素、稳定剂、pH调节剂和注射用水。其中稳定剂由复合氨基酸构成，可以提高制剂的稳定性。该制剂用于预防子宫张力不足和产后出血。

A kind of injection containing carbendoxytocin and stabilizer which can be stored at room temperature

【技术实现步骤摘要】
一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液
本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液。
技术介绍
卡贝缩宫素是一种人工合成的具有激动剂性质的长效缩宫素类似物，其可以与子宫平滑肌的催产素受体结合，使子宫收缩同步化、规律化，收缩增强并延长收缩时间，用于选择性硬膜外或腰麻下破宫产手术，以预防子宫收缩乏力和产后出血，其起效快、作用时间长、临床应用安全有效，是产后出血的临床急救药，属临床急需的药品。产后出血是妇产科最常见、最危险的临床并发症之一，其最主要原因是宫缩乏力，其次为剖腹产、胎盘前置、巨大儿等因素。随着我国育龄妇女初产年龄推迟、剖腹产率上升及巨大儿的增多，产后出血的发生率随之增加，对产后出血的治疗和预防将更加重视，尤其是对高危人群的预防尤为重要，目前临床上通过应用缩宫素进行预防或治疗。国内外临床资料均表明卡贝缩宫素在第三产程(第三产程是指从胎儿娩出至胎盘娩出为止的一段时间)使用时有良好的优势。从临床角度，操作更简便，临床效果更好的卡贝缩宫素将逐渐替代普通缩宫素成为预防产后出血的首选药物。目前全球已有23个国家批准使用卡贝缩宫素，世界卫生组织，以及加拿大、澳大利亚、俄罗斯等多个国家已明确将卡贝缩宫素列入预防剖宫产产后出血的临床指南中。卡贝缩宫素的药理特性与垂体后叶释放的缩宫素相似，其与子宫平滑肌上的缩宫素受体结合引起子宫有节律的收缩并且可以增加已有的收缩频率，增加子宫张力。卡贝缩宫素起效快，在注射的2分钟内就有明显的效果；另外与普通缩宫素每支注射后持续有效时间3-5分钟不同，卡贝缩宫素注射后每支有效时间为40分钟-1个小时，有效简化医生、护士产后的止血操作。产后注射卡贝缩宫素，在收缩的频率与幅度方面都比普通缩宫素长，可有效促进子宫的恢复。卡贝缩宫素属于多肽类药物，多肽药物一般是指由多个氨基酸组成的具有特定治疗作用的生物活性物质。与一般药物相比，多肽易受光、热等外界环境影响，稳定性极差，尤其热不稳定，常温在液体溶液中会快速降解，所以多肽制剂通常需要低温保存。目前，国内市售的卡贝缩宫素原研产品商品名为需要在2～8℃下避光保存，这给企业带来生产储存运输成本的增加，从而增加了患者用药的负担。并且在稳定性试验中，其杂质增加明显，给临床使用带来一定风险，因此提供一种增加卡贝缩宫素稳定性的药物制剂，控制杂质产生，降低临床使用风险具有重要的临床意义。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液。一种含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，包含卡贝缩宫素及稳定剂和注射用水。卡贝缩宫素注射液中，卡贝缩宫素为主要活性成分，卡贝缩宫素的量为0.001-0.1％。稳定剂为复合氨基酸构成，复合氨基酸为甘氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸、蛋氨酸中一种或几种混合物。稳定剂的量为0.05-1％，优选为0.1-0.5％。卡贝缩宫素是由九个氨基酸组成的多肽药物，由于自身环状结构特点，导致在储存过程不存在聚集现象。同样由于结构中含有半胱氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的存在，储存过程存在氧化、脱酰胺的降解行为，这是影响其稳定性的主要因素。通过竞争性抑制作用，半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸作为辅料可以有效的抑制其氧化降解，甘氨酸及组氨酸对其脱酰胺降解行为也有很好的控制作用。当两种类型氨基酸联合使用时，对药物的稳定作用最佳。注射用水是作为注射剂的溶媒存在，其量通常是使得注射剂体积扩增到规定值。本专利技术的制剂还包括pH调节剂，优选自甲磺酸、盐酸、富马酸、琥珀酸、酸钠、枸橼酸钠中的一种或多种，进一步优选为富马酸，pH值为3.5-4.5之间。多肽在不同pH值状态下，其降解速度不同，在酸性条件下，其脱酰胺行为被抑制，卡贝缩宫素也是如此，在pH值3.5-4.5之间，其稳定性最佳。在研究中我们意外的发现富马酸作为其pH值调节剂，可以大幅提高其稳定性，其原因为富马酸除在制剂中可以作为pH值调节剂外，还能起到部分螯合剂作用，与其他抗氧化剂产生协同作用，极大的增强其抗氧化作用。在本制剂中与复合氨基酸联用时，大幅的提高了卡贝缩宫素制剂的稳定性。为了避免制剂溶血性，本专利技术的制剂中还加入了等渗调节剂，其选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或多种。进一步优选为甘露醇、山梨醇。甘露醇、山梨醇作为多元醇，在起到等渗调节剂的作用外，对多肽药物还能提高其稳定性。其原因为多元醇在低浓度下迫使更多的水分子围绕在蛋白质周围，因而提高了多肽的稳定性。为了进一步提高制剂稳定性，制剂中还充入了还包括惰性气体，其选自二氧化碳、氮气中的一种。本专利技术的另一目的提供制备含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液的方法，其步骤如下：(1)将复合氨基酸与等渗调节剂在40-60℃条件下搅拌溶解；(2)向步骤(1)的溶液中加入pH调节剂，调节pH为3.5-4.5；(3)将步骤(2)的溶液进行超滤除去热源；(4)使步骤(3)的溶液放冷至低于30℃，加入卡贝缩宫素，溶解并定容。(5)将步骤(4)的溶液除菌过滤，灌装、并充入惰性气体保护。本专利技术与现有技术具有以下有益效果：本专利技术的一种含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，包含卡贝缩宫素及稳定剂和注射用水。卡贝缩宫素为主要活性成分，稳定剂为复合氨基酸构成，复合氨基酸为甘氨酸、盐酸半胱氨酸、组氨酸、蛋氨酸中一种或几种混合物。注射用水是作为注射剂的溶媒存在。由于稳定剂的存在使卡贝缩宫素在存放的过程中稳定性大大的提高了，具体表现在杂质的产生数量远低于市售的原研产品。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步描述说明。如果无特殊说明，本专利技术的实施例中所采用的原料均为本领域常用的原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。实施例1制备工艺：按处方量称取甘氨酸、半胱氨酸、氯化钠于50℃条件下搅拌溶解，加入盐酸调节pH为4.0±0.2，将上述溶液超滤去除热源，放冷至低于30℃，加入卡贝缩宫素，溶解、混均。无菌过滤，灌装，并充入氮气进行保护。实施例2名称用量卡贝缩宫素0.10g甘氨酸1.50g蛋氨酸0.15g盐酸调pH4.0±0.2氯化钠9.00g加注射用水至1000ml制备工艺：按处方量称取甘氨酸、蛋氨酸、氯化钠于50℃条件下搅拌溶解，加入盐酸调节pH为4.0±0.2，将上述溶液超滤去除热源，放冷至低于30℃，加入卡贝缩宫素，溶解、混均。无菌过滤，灌装，并充入氮气进行保护。实施例3制备工艺：按处方量称取甘氨酸、半胱氨酸、甘露醇于50℃条件下搅拌溶解，加入富马酸调节pH为4.0±0.2，将上述溶液超滤去除热源，放冷至低于30℃，加入卡贝缩宫素，溶解、混均。无菌过滤，灌装，并充入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，其特征在于：所述注射液可以常温下储存，注射液包含卡贝缩宫素、稳定剂、pH调节剂和注射用水。/n

【技术特征摘要】
1.一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，其特征在于：所述注射液可以常温下储存，注射液包含卡贝缩宫素、稳定剂、pH调节剂和注射用水。


2.根据权利要求1所述的一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，其特征在于：稳定剂为复合氨基酸构成。


3.根据权利要求1所述的一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，其特征在于：卡贝缩宫素注射液中卡贝缩宫素的量为0.001-0.1％，稳定剂的量为0.05-1％。


4.根据权利要求1所述的一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，其特征在于：pH调节剂，其选自甲磺酸、盐酸、富马酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、琥珀酸、氢氧化钠、醋酸盐、枸橼酸酸盐、磷酸盐中的一种或多种，其用量为调节注射液pH值为2-9之间。


5.根据权利要求2所述的一种可以常温储存的含卡贝缩宫素及稳定剂的注射液，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟钢，张军，才永久，白冰，张华，崔明慧，徐婷，王宏燕，
申请(专利权)人：长春圣金诺生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林;22