抑郁障碍的治疗制造技术

提供了用于治疗抑郁障碍的制剂和使用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗抑郁障碍的方法。

Treatment of depression

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑郁障碍的治疗相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月24日提交的美国临时申请第62/510,481号和2018年3月23日提交的美国专利申请第15/933,673号的权益和优先权，这些申请通过引用以其整体并入本文。
提供了可用于抑郁障碍的加波沙朵或其药学上可接受的盐的制剂。背景肠胃外剂型被意图作为注射剂或输注剂施用。常见的注射剂类型是静脉内(进入静脉)、皮下(在皮肤下)和肌内(进入肌肉)。输注剂通常通过静脉内途径给予。肠胃外制剂通常包含赋形剂以增强或维持活性成分的溶解度(增溶剂)和/或稳定性(缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、冷冻保护剂和冻干保护剂)。赋形剂在肠胃外制剂中也是重要的，以确保安全性(抗微生物防腐剂)、使注射后的疼痛和刺激最小化(张度剂)以及控制或延长药物递送(聚合物)。然而，赋形剂也可能产生负面作用，诸如药物溶解度、活性和/或稳定性的损失。加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))在美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号以及WO2005/094820中描述并且是一种选择性GABAA受体激动剂，具有对包含δ-亚基的GABAA受体的偏好。在20世纪80年代早期，加波沙朵是一系列初步研究(pilotstudy)的主题，这些初步研究测试了其作为镇痛药和抗焦虑药的功效，以及对迟发性运动障碍、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、阿尔茨海默病和痉挛状态的治疗的功效。在20世纪90年代，加波沙朵进入用于治疗失眠的后期开发阶段，但在三个月的功效研究中未能在入睡开始(sleeponset)和睡眠维持方面显示出显著作用。另外，具有药物滥用史的接受加波沙朵的患者经历了精神病学不良事件的急剧增加。由于这些负面结果，加波沙朵的研发被终止。抑郁障碍是跨越年龄和性别界限(genderline)影响个体的最盛行和普遍形式的精神疾病之一。本领域中，对可以提供对抑郁障碍的治疗的安全且有效的药物组合物仍然存在需求。抑郁障碍是以悲伤或嗜睡严重到足以干扰正常的日常功能为特征的情绪障碍。症状包括，仅举几例，持续一天的大部分时间或所有时间的情绪抑郁、焦虑或悲伤感觉、对所有或几乎所有活动的兴趣减少、导致体重增加或体重减轻的显著增加或降低的食欲、失眠、易怒、疲劳、无价值的感觉、无助的感觉、无法集中注意力(inabilitytoconcentrate)，以及反复想到死亡或自杀。上文提到的症状的存在、严重程度、频率和持续时间基于具体病例而变化。要被诊断为患有抑郁症，这些症状通常存在至少两周。抑郁障碍包括重度抑郁障碍(MDD)、持续性抑郁障碍、产后抑郁症、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁症、破坏性情绪失调障碍(disruptivemooddysregulationdisorder)、难治性抑郁症和由于另一种医学状况引起的抑郁障碍。重度抑郁障碍(MDD)，也被称为单相抑郁症或重度抑郁症，是一种以持续的悲伤感觉或对外界刺激缺乏兴趣为特征的抑郁障碍。在MDD中，抑郁症的症状，诸如上文描述的那些，可能每天或几乎每天显现，并且可能持续一整天。持续性抑郁障碍(也被称为心境恶劣(dysthymia))是一种可持续至少约两年的抑郁情绪。被诊断为患有持续性抑郁障碍的人可能具有重度抑郁症的发作以及症状不太严重的时期。产后抑郁症发生在妊娠分娩后。患有产后抑郁症的女性经历充分发展(full-blown)的重度抑郁症。伴随产后抑郁症的极度悲伤、焦虑和疲惫的感觉可能使这些新妈妈难以为她们自己和/或她们的婴儿完成日常的护理活动。经前焦虑障碍包括与月经周期相关的情绪和焦虑症状，在经前阶段期间发作并且具有月经后的无症状间隔期。这些症状在过去一年中的大多数月经周期期间存在。表现可能与经前综合征的那些表现相似，但更严重，引起临床上显著的不适和/或社会或职业功能的明显损伤。这种障碍可能开始于月经初潮后的任何时间；它可能在临近绝经时恶化，但通常在绝经后停止。季节性情感障碍(SAD)被归类为直接由一年中所处的时间引发的抑郁症。它最常发生在秋季或冬季的月份，当阳光不容易获得时。精神病性抑郁症是伴随妄想或幻觉的抑郁症。妄想可能包括承认不可原谅的过错或罪行、具有不可治愈的或可耻的障碍或被迫害。破坏性情绪失调障碍(DMDD)是一种极度易怒、愤怒和频繁激烈的脾气爆发的儿童状况。DMDD症状通常超出是“喜怒无常的(moody)”儿童，即患有DMDD的儿童经历需要临床关注的严重损伤。由于另一种医学状况引起的抑郁障碍可以包括与慢性疼痛、慢性应激、创伤后应激障碍和/或疾病，例如癌症、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化相关的那些障碍。其他医学状况包括FMR1前突变综合征。它由脆性X智力低下基因(FMR1)上的突变和脆性X智力低下蛋白的缺乏引起，这继而导致许多突触蛋白翻译的抑制减少。脆性X综合征(FXS)可能是智力残疾最常见的遗传原因，并且也是自闭症最常见的单基因原由。脆性X相关的震颤/共济失调综合征(FXTAS)是一种迟发性障碍，通常发生在50岁后。FMR1基因中的突变增加了发展FXTAS的风险。类似地，FMR1基因中的突变与脆性X相关的原发性卵巢功能不全(FXPOI)相关，脆性X相关的原发性卵巢功能不全(FXPOI)是卵巢不能以全部能力发挥功能的状况。FXTAS和FXPOI两者都是FMR1前突变综合征的结果。FMR1突变涉及在FMR1基因内扩增的被称为CGG三联体重复的DNA区段。在正常情况下，该DNA区段被重复5次至约44次，其中45-54次重复被认为是过渡区。在患有FMR1前突变综合征的人中，CGG区段可以被重复55次至200次。多于200次重复的扩增(全突变)引起上文提到的脆性X综合征。几种另外的医学、情感和认知挑战，包括抑郁症也已被描述为在具有前突变的个体中以比在一般人群中预期的频率更高的频率发生。参见例如Wheeler等人，JournalofNeurodevelopmentalDisorders2014,6:30。难治性抑郁症发生在对以下耐药的患有抑郁症的患者中：标准药物治疗，包括三环类抗抑郁药、MAOI、SSRI、SNRI以及双重和三重吸收抑制剂和/或抗焦虑药物，以及非药物治疗诸如心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激。对治疗耐受的患者可被认定为尽管经历了一种或更多种标准药物或非药物治疗但未能感受到一种或更多种抑郁症症状(例如，持续性焦虑或悲伤感觉、无助的感觉、绝望、悲观)减轻的患者。因此，本公开内容提供了可用于治疗抑郁障碍的药物组合物和方法，所述抑郁障碍诸如重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、产后抑郁症、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁症、破坏性情绪失调障碍、难治性抑郁症和由于另一种医学状况引起的抑郁障碍。概述本文提供了加波沙朵或其药学上可接受的盐的制剂，包括肠胃外制剂，用于治疗抑郁障碍。还提供了用加波沙朵的制剂治疗抑郁障碍的方法，所述抑郁障碍包括重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、产后抑郁症、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁症本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗抑郁障碍的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 US 62/510,481;20180323 US 15/933,6731.一种治疗抑郁障碍的方法，所述方法包括向有相应需要的患者施用包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是重度抑郁障碍。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是持续性抑郁障碍。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是产后抑郁症。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是经前焦虑障碍。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是季节性情感障碍。


7.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是精神病性抑郁症。


8.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是破坏性情绪失调障碍。


9.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是难治性抑郁症。


10.如权利要求1所述的方法，其中所述抑郁障碍是由于另一种医学状况引起的抑郁障碍。


11.如权利要求10所述的方法，其中所述由于另一种医学状况引起的抑郁障碍是FMR1前突变综合征。


12.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是肠胃外制剂。


13.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物包含约0.005μg/ml至约500μg/ml加波沙朵或其药学上可接受的盐。


14.如权利要求13所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物包含约0.05μg/ml至约100μg/ml加波沙朵或其药学上可接受的盐。


15.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物包含约0.005mg/ml至约500mg/ml加波沙朵或其药学上可接受的盐。


16.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物包含摩尔浓度小于约10.0M的加波沙朵或其药学上可接受的盐。


17.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物中的加波沙朵或其盐的溶解度在约1mg/mL至约50mg/mL之间。


18.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物稳定至少六个月。


19.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物持续至少六个月呈现出加波沙朵或其药学上可接受的盐的量的不多于约5％的减少。


20.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物包含至少一种赋形剂。


21.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物呈现出的加波沙朵的最大血浆浓度的时间(Tmax)在施用所述组合物之后约1小时或更长时间。


22.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物的肠胃外施用提供包括大于约25ng·hr/ml的平均AUC0-∞的加波沙朵的体内血浆谱。


23.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物的肠胃外施用提供包括小于约10000ng/ml的平均Cmax的加波沙朵的体内血浆谱。


24.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物的肠胃外施用呈现出包括以下的药代动力学谱：Tmax在施用所述肠胃外组合物之后约1分钟至约120分钟；随后是持续约90分钟至约360分钟的持续时间的至少50％Cmax的血浆药物浓度。


25.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物被包含在袋、玻璃小瓶、塑料小瓶或瓶中。


26.如权利要求12所述的方法，其中用于肠胃外施用的所述药物组合物是水性的。


27.如权利要求12所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：马修·杜林，
申请(专利权)人：奥维德医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US