一种唑吡坦杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种唑吡坦杂质的制备方法。该方法是一种全新的唑吡坦杂质制备方法，采用化合物II(N,N,6‑三甲基‑2‑(4‑甲基苯基)‑咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑α‑羟基乙酰胺)作为原料，结合特定的多聚磷酸、浓硫酸、三氯化铝酸性催化体系，在80～140℃条件下进行反应，产物收率较高，且操作简单，适合大规模产业化生产唑吡坦杂质化合物I，有利于合成唑吡坦过程中对该杂质的检测监控。

A preparation method of zolpidem impurity

【技术实现步骤摘要】
一种唑吡坦杂质的制备方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种唑吡坦杂质的制备方法。
技术介绍
唑吡坦是新一代非苯二氮卓类的短效咪唑并吡啶类的镇静催眠药，临床上以酒石酸唑吡坦形式口服给药，用于治疗失眠以及脑部疾病。作用原理是可以选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型结合，使氯离子通道开放，让氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超级化，从而抑制神经细胞源激动，与苯二氮卓类药物相比，具有更高的选择性。并且长期临床试验表明，唑吡坦在正常的治疗周期内极少产生耐受性和成瘾性，也极少有记忆障碍、抑郁综合征、精神障碍等不良反应，与具有多种不良反应和戒断症状的苯二氮卓类药物相比，具有更高的安全性，应用前景更加广阔。目前，唑吡坦的主流合成路线为：在上述合成过程中，化合物II中的羟基在氯化亚砜存在条件下发生卤代反应，形成的酸性物质发生傅克烷基化反应，最终生成杂质化合物Ⅰ。生成的杂质化合物I存在于终产品中，影响唑吡坦原料药的纯度，需要在合成唑吡坦过程中对该杂质进行检测监控，从而控制唑吡坦原料药的质量。但是杂质化合物I在唑吡坦的合成过程中含量非常低，难以分离，且现有技术尚无针对杂质化合物I的合成方法，难以获得大量的化合物I，缺少相应的对照品，在唑吡坦合成过程中难以对该杂质的检测进行监控。因此，迫切需要提供一种唑吡坦杂质化合物I的制备方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术缺少唑吡坦杂质化合物I合成方法，缺少杂质化合物I对照品的缺陷和不足，提供一种唑吡坦杂质化合物I的制备方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种唑吡坦杂质的制备方法，反应路线如下：具体包括以下步骤：在惰性气体保护下，将化合物II与酸性催化体系混合，于80～140℃反应，后处理、纯化，得化合物I；其中，所述酸性催化体系为多聚磷酸体系、或98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系、或三氯化铝和非质子类有机溶剂体系。本专利技术中，采用多聚磷酸体系、或98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系、或三氯化铝和非质子类有机溶剂体系作为反应的酸性催化体系，使化合物II发生傅克烷基化反应得到化合物I。具体反应原理为：在特定的酸性催化条件下，化合物Ⅱ首先形成稳定的碳正离子，然后进攻富电子上的苯环，取代苯环上的氢，从而成环形成化合物I。进一步地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～30)g/mL。实践中发现，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，反应速率和收率较高，其原因可能是多聚磷酸具有一定的脱水作用，可以促进反应向生成化合物I的方向进行。优选地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～10)g/mL。在实践中发现，在此质量体积比范围中制备得到的化合物I收率较高。更优选地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:5g/mL。在实践中发现，在此条件下制备得到的化合物I收率最高。优选地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述反应的温度为100～120℃。实践中发现，在此温度范围中制备得到的化合物I收率较高。更进一步地，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述反应的时间为2～6h。进一步地，所述非质子类有机溶剂选自二氯乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种。更进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的温度为80～85℃。实践中发现，在此温度范围中制备得到的化合物I收率较高。优选地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述非质子类有机溶剂为二氯乙烷。实践中发现，98％浓硫酸和二氯乙烷作为酸性催化体系制备得到的化合物I收率较高。进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:(3～6)。优选地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:(4～6)。更优选地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与98％浓硫酸的物质的量比为1:5。实践中发现，在此条件下，化合物II与酸性催化体系可充分接触，提高反应效率。更进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II和非质子类有机溶剂的质量体积比为1:(2～6)。进一步地，当酸性催化体系为98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的时间为5～20h。优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的温度为100～120℃。实践中发现，在此温度范围中制备得到的化合物I收率较高。优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述非质子类有机溶剂为二甲基甲酰胺。实践中发现，三氯化铝和二甲基甲酰胺作为酸性催化体系制备得到的化合物I收率较高。更进一步地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:(3～6)。优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:(4～6)。更优选地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II与三氯化铝的物质的量比为1:5。实践中发现，在此条件下，化合物II与酸性催化体系可充分接触，提高反应效率。进一步地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述化合物II和非质子类有机溶剂的质量体积比为1:(2～6)。更进一步地，当酸性催化体系为三氯化铝和非质子类有机溶剂体系时，所述反应的时间为12～60h。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供了一种全新的唑吡坦杂质的制备方法，采用化合物II(N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-α]吡啶-3-α-羟基乙酰胺)作为原料，结合特定的多聚磷酸、浓硫酸、三氯化铝酸性催化体系，在80～140℃条件下进行反应，产物收率较高，且操作简单，适合大规模产业化生产唑吡坦杂质化合物I，有利于合成唑吡坦过程中对该杂质的检测监控。附图说明图1为本专利技术唑吡坦杂质化合物I制备方法的合成路线图。具体实施方式以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本专利技术，但实施例并不对本专利技术做任何形式的限定。除非特别说明，本专利技术采用的试剂、方法和设备为本
常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。本专利技术唑吡坦杂质化合物I制备方法的合成路线图如下所示：其中，化合物II由以下合成路线制备：具体包括以下步骤：将4.00gN,N-二甲基-2,2-二甲氧基乙酰胺、1.22mL水、5.57g醋酸钠、5.67mL浓盐酸(质量分数为37％)投入反应瓶中，搅拌，升温至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种唑吡坦杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种唑吡坦杂质的制备方法，其特征在于，反应路线如下：



具体包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将化合物II与酸性催化体系混合，于80～140℃反应，后处理、纯化，得化合物I；
其中，所述酸性催化体系为多聚磷酸体系、或98％浓硫酸和非质子类有机溶剂体系、或三氯化铝和非质子类有机溶剂体系。


2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～30)g/mL。


3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:(5～10)g/mL。


4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，当酸性催化体系为多聚磷酸体系时，所述化合物II与多聚磷酸的质量体积比为1:5g/mL。


5.根据权利要求2～4任一所述制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：周泽银，刘丽，龙世玉，刘秀，朱维君，李翼，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43