一种利奥西呱口服制剂及其制备方法技术

一种利奥西呱口服制剂及其制备方法，涉及药物制剂技术领域，旨在开发一种吸收好、生物利用度高且具有更高用药顺应性的利奥西呱口服制剂，该口服制剂包含重量份的利奥西呱10‑20％、油相20‑35％、乳化剂2‑18％、助乳化剂30‑65％，同时还提供了该口服制剂的制备方法，包括：将油相、乳化剂和助乳化剂均匀混合后加入利奥西呱，经高压均质机处理得乳液，然后通过流化床喷雾干燥设备先将乳液吸附在吸附剂上，再进行包衣，最后制备成胶囊或者片剂。该利奥西呱口服制剂可作为治疗肺动脉高压的一种长效缓释高效的药物。

A oral preparation of lyoxigua and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种利奥西呱口服制剂及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂
，特别涉及一种吸收好、生物利用度高且具有更高用药顺应性的利奥西呱口服制剂及其制备方法。
技术介绍
利奥西呱(riociguat)，化学名为N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，分子量为422.4157。其是由德国拜耳公司研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，是一种重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)，是被FDA批准作为治疗肺动脉高压药物类别的第一个和显示对有慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者有效任何类别的第一个药物，同时也是欧盟首个且唯一一个获批用于CTEPH的治疗药物，利奥西呱可谓是肺动脉高压患者的救星。临床研究表明，利奥西呱治疗肺动脉高压不仅疗效好，而且易耐受，不良反应轻微，其绝对生物利用度约为94％，且口服给药后不会因食物的存在而影响其生物利用度。但是，利奥西呱的溶解度极差，溶出速率慢，体外溶出度低，对药物吸收不利。为解决这个问题，国内外开发了多种能够提高其溶出度的口服制剂，这些口服制剂按照制备工艺主要可分为两种类型：一种是对利奥西呱成分进行微粉化处理，国外的如利奥西呱原研药企业德国拜耳公司开发的商品名称为“Adempas”的片剂，国内的如中国专利文献CN106913554A公开的一种治疗肺动脉高血压制剂、中国专利文献CN105596311A公开的一种利奥西呱口服固体制剂，以及中国专利文献CN105878197A公开的一种利奥西呱口崩片，等等；另一种是采用固体分散技术制备而成，如中国专利文献CN104434845A公开的一种包含利奥西呱的固体药物制剂。前述这些口服制剂确实能在一定程度上提高利奥西呱的体外溶出度，但是，因药物有效成分的粒径大小是决定溶出度的关键所在，而这些口服制剂中的利奥西呱药物颗粒的粒径仅在微米级别，一般1-10μm，或者更大，所以使得这些口服制剂的体外溶出度相对有限。另外，利奥西呱在体内的半衰期短，所以口服后药效持续时间短，而前述这些口服制剂给药后均不具有长效缓释的功能，这就需要短期内多次给药，从而增加了患者的用药成本。更为重要的是，因不同的人可能拥有不同的体质和体内环境，这种不具有长效缓释功能的口服制剂还存在因血药浓度过高而导致危及生命安全的风险。
技术实现思路
鉴于上述
技术介绍
中提到的现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于开发一种新型的利奥西呱口服制剂，一方面使利奥西呱的体外溶出度大幅度提高，促进吸收，以解决其溶解性差的问题，另一方面使其具有长效缓释的功能，以减少其给药次数并同时提高其给药的安全性。为实现上述目的，专利技术人提供了如下一种利奥西呱口服制剂，该口服制剂包含由如下重量百分比的成分组成的核心组分：利奥西呱10-20％、油相20-35％、乳化剂2-18％、助乳化剂30-65％。为了制备得到稳定性最好、乳化效果最佳的制剂，优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂包含由如下重量百分比的成分组成的核心组分：利奥西呱13-19％、油相25-31％、乳化剂3-10％、助乳化剂40-60％。可以看出，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂是一种由利奥西呱、油相、乳化剂和助乳化剂组成的利奥西呱自微乳化给药系统液体制剂。所谓自微乳化给药系统，是指由药物、油，乳化剂和助乳化剂组成的稳定、均一和各向同性的混合物，是一种脂质结合系统。其基本特征在于，口服后在胃肠的蠕动下能够自发乳化形成粒径在100nm以下的微乳，目前该系统已成为药剂领域的一个研究热点。虽然自微乳化给药系统已经是本领域普通技术人员所公知的可用于提高难溶性药物的溶解度、促进口服吸收、提高生物利用度的一种新型口服制剂，但是，目前所开发的自微乳化给药系统的产品却屈指可数。究其原因，一方面在于，药物分子会影响自微乳化给药系统的乳化效果，不同的药物有着不同的影响，只有特殊的辅料组合才能形成有效的自微乳化体系，因此，需要结合药物的特性，通过长期大量的实验筛选确定油、乳化剂、助乳化剂的种类和比例，并且其筛选失败的风险极高；另一方面在于，自微乳化给药系统中含有大量的表面活性剂，而高浓度的表面活性剂可能引起制剂对人体的刺激性甚至产生毒副作用。受利奥西呱自身属性的特殊限制，基于前述两方面的原因，所以迄今并未有利奥西呱自微乳化给药系统的药物制剂被开发出来。本专利技术人进行了长期大量系统科学的实验研究，克服重重困难，在摒弃了常规做法之后，最终有幸实验出具有极佳乳化效果的适于利奥西呱的自微乳化给药系统的配方。优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，油相选自大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、凡士林、棉籽油、玉米油、硫酸化蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油单油酸酯、油酸、橄榄油、花生油、杏仁油、豚脂、液体石蜡、胆固醇、蜂蜡和鲸蜡中的至少一种。更优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，油相选自大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、蜂蜡和凡士林中的至少一种。这些油相物质对制剂的稳定性更好，且更利于工业生产。优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯-15、油酸钠钙、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛基苯基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆188、皂苷、吐温-80、液态卵磷脂、微粉化氧化镁、月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、羧甲基纤维素和酪蛋白酶中的至少一种。更优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、微粉化氧化镁和酪蛋白酶中的至少一种，可最大程度减少和避免表面活性剂的使用。优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，助乳化剂选自乙醇、丙二醇、羧甲基纤维素、乙基纤维素、异丙醇、尿素、1，2-丙二醇、正丁醇、二乙二醇单乙醚、碳酸丙二酯、赖氨酸、酶处理淀粉、改性淀粉和氯化钠中的至少一种。更优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，助乳化剂选自乙醇、丙二醇和氯化钠中的至少一种，具有无毒无害无污染的优点。为了克服液体制剂所具有的携带、服用不便、生产成本高、稳定性低等缺点，本专利技术优选将利奥西呱口服制剂制成固体剂型，因此，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂还包含吸附剂，该吸附剂与核心组分的重量比为1:1-3.8:1。优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，吸附剂选自无水氯化钙、二水氯化钙、氧化锌、氢氧化锌、无水磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁微粉硅胶、微晶纤维素、乳糖、氢氧化铝凝胶粉、氯化钠、预胶化淀粉、蔗糖粉、葡萄糖粉、甘露醇、山梨醇淀粉、环糊精、碳酸钠、碳酸氢钠、硫酸钙、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硅藻土以及分子量2-4万且内部具有多层褶皱呈网状结构的乙交酯丙交酯共聚物中的任意一种。更优选地，本专利技术提供的上述利奥西呱口服制剂中，吸附剂选自氢氧化锌、微晶纤维素、无水磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奥西呱口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包含由如下重量百分比的成分组成的核心组分：利奥西呱10-20％、油相20-35％、乳化剂2-18％、助乳化剂30-65％。/n

【技术特征摘要】
1.一种利奥西呱口服制剂，其特征在于，所述口服制剂包含由如下重量百分比的成分组成的核心组分：利奥西呱10-20％、油相20-35％、乳化剂2-18％、助乳化剂30-65％。


2.根据权利要求1所述的利奥西呱口服制剂，其特征在于：所述口服制剂还包含吸附剂，所述吸附剂与所述核心组分的重量比为1:1-3.8:1。


3.根据权利要求2所述的利奥西呱口服制剂，其特征在于：所述利奥西呱口服制剂还包含由生物可降解材料形成的包衣层，所述生物可降解材料选自分子量8-20万的乙交酯丙交酯共聚物、分子量8-12万摩尔比50:50的聚乙烯醇-乙交酯丙交酯共聚物、分子量5-15万的聚乳酸、骨胶原、聚己内酯和明胶中的任意一种。


4.根据权利要求3所述的利奥西呱口服制剂，其特征在于：所述利奥西呱口服制剂还包含黏附材料，所述黏附材料为卡波姆。


5.根据权利要求4所述的利奥西呱口服制剂，其特征在于：所述利奥西呱口服制剂为片剂，所述卡波姆为粒径在2-30μm的球状结构。


6.根据权利要求5所述的利奥西呱口服制剂，其特征在于：所述利奥西呱口服制剂还包含润滑剂，所述润滑剂与所述核心组分的重量比为1:80-1:90。


7.根据权利要求1至6任一项所述的利奥西呱口服制剂，其特征在于：所述油相选自大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸、凡士林、麻油、棉籽油、玉米油、硫酸化蓖麻油、辛酸/癸酸甘油三酯、甘油单油酸酯、油酸、橄榄油、花生油、杏仁油、豚脂、液体石蜡、胆固醇、蜂蜡和鲸蜡中的至少一种；所述乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯-15、油酸钠钙、油酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛基苯基醚、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆188、皂苷、吐温-80、液态卵磷脂、微粉化氧化镁、月桂酸蔗糖酯、棕榈酸蔗糖酯、硬脂酸蔗糖酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、甘油聚乙二醇-75-硬脂酸酯、羧甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜携国，孙考祥，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：山东;37