一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法，首先通过壳聚糖、二甲基亚砜，六氢苯酐进行反应制备pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束；再将其与水飞蓟素一起制备成pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束，用pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束对水飞蓟素进行包载，有效提高水飞蓟素水溶性，解决其本身脂溶性的特性难以进行抗肿瘤效果的发挥的问题；有效增强了水飞蓟素的抗肿瘤特性，提高了水飞蓟素的生物利用度和水飞蓟素药物产品的质量稳定性。

Preparation of silymarin chitosan polymer micelles

【技术实现步骤摘要】
一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法
本专利技术涉及壳聚糖聚合物胶素的制备领域，尤其涉及一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法。
技术介绍
水飞蓟素(silmyarin)是菊科草本植物水飞蓟[silybummarinaum(L)Gaenrt]果实及种子中提取所得的一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分，目前国际上用于制剂的水飞蓟素(商品名为利加隆，益肝灵和MilkThistle等)，主要含有水飞蓟宾(silybin，silibinin)，异水飞蓟宾(isosilybin，isosilibinin)，水飞蓟亭(siliehristin)，水飞蓟宁(silidinain)四种同分异构体，其中水飞蓟宾量最高，具有保肝护肝脏、抗氧化和抗肿瘤的功效，但是长期以来由于水飞蓟素是脂溶性物质，生物利用度不高，临床上抗肿瘤效果不明显。如果能通过对水飞蓟素进行载药处理，在保持抗肿瘤功效的前提下，增加其水溶性，将会大大的增强水飞蓟素的抗肿瘤特性，提高了水飞蓟素的生物利用度和水飞蓟素产品的质量稳定性。壳聚糖作为药用高分子材料受到普遍的欢迎，以壳聚糖及其衍生物为载体包载难溶性药物是目前壳聚糖研究领域的热点。但由于壳聚糖结晶度高、水溶性差，这大大限制了壳聚糖的应用。因此对壳聚糖进行改性，改善其水溶性，将改性后的新型壳聚糖衍生物作为药物载体，为难溶性药物提供新的给药方式拥有着广泛的应用前景。
技术实现思路
专利技术目的：为了克服现有技术中存在的缺陷，本专利技术提出了一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法，制备的载药胶束，包载水飞蓟素，提高水飞蓟素的水溶性，增强其抗肿瘤特性。技术方案：为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案为：一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法，包括如下步骤：1)pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束的制备：将15～20克壳聚糖溶于30～40克的二甲基亚砜中，溶胀1.5～2.5h；在室温条件下进行搅拌，并向其中加入1～2mmol六氢苯酐；升温至70～80℃反应20～26h；反应结束后向反应液中倒入50～60mL的水，在冰水浴的条件下滴加NaOH溶液至反应液pH为8～10，过滤去除沉淀，所得滤液透析5～10d后进行冻干操作得到白色絮状固体产物为pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束；2)pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备：取水飞蓟素重量5～10倍的步骤1)制备的pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束，溶于水飞蓟素重量1～5倍的蒸馏水中，室温搅拌1.5～2.5h得溶液A备用；取水飞蓟素溶于其重2～5倍量的质量浓度为80％的乙醇中得溶液B，边搅拌边逐滴将溶液B加入到溶液A中，透析5～10h，形成的胶束溶液过微孔滤膜，最终得到pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束成品。更进一步的，步骤1)中滴加的氢氧化钠溶液的质量浓度为15％～25％。更进一步的，步骤1)中过滤的方式为抽滤。更进一步的，步骤1)中透析是通过截流分子量为8000～10000的透析袋进行透析。更进一步的，步骤2)中透析是通过截流分子量为10000～14000的透析袋进行透析。更进一步的，步骤2)中所述微孔滤膜的规格为0.45～0.55μm。本专利技术水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束增强抗肿瘤效果的原理如下：肿瘤细胞在正常情况下pH为5-6，而壳聚糖在载药的pH敏感性聚合物胶束在正常的生理环境中(pH7.4)保持稳定，当达到肿瘤细胞存在的情况下(pH为5-6)时，pH明显低于正常细胞的环境中时，胶束结构被破坏，药物也随之迅速释放出来；从而水飞蓟素会大量的释放在肿瘤细胞上，这样就会大大的增强了水飞蓟素的抗肿瘤特性，提高了水飞蓟素的生物利用度和水飞蓟素产品的质量稳定性。有益效果：本专利技术具有以下优点：(1)用pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束对水飞蓟素进行包载，有效提高水飞蓟素水溶性，解决其本身脂溶性的特性难以进行抗肿瘤效果的发挥的问题；(2)有效增强了水飞蓟素的抗肿瘤特性，提高了水飞蓟素的生物利用度和水飞蓟素药物产品的质量稳定性。附图说明图1是本专利技术制备的产品红外光谱分析示意图：其中(1-a)为pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束红外光谱分析图，(1-b)为pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束成品进行红外光谱分析图；图2是本专利技术制备的水溶性壳聚糖空白胶束水溶情况照片；图3是各个pH条件下水溶性壳聚糖空白胶束的水溶情况照片；图4是各个pH条件下水溶性壳聚糖空白胶束的粒径和透光率的变化趋势示意图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细说明：实施例中所使用的药物药品来源如下：30水飞蓟素(HPLC检测含量80％，江苏中兴药业有限公司)壳聚糖(脱乙酰度为85％以上，国药基团化学试剂有限公司)二甲基亚砜(DMSO)六氢苯酐(HHPA，上海阿拉丁生化股份有限公司)透析袋(上海金穗生物科技有限公司)红外仪器(UV-1800，南京美谱达仪器有限公司)实施例1：一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤：1)pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束的制备：将15g壳聚糖溶于30g二甲基亚砜(DMSO)中，溶胀1.5h；在室温的条件下进行搅拌，并向其中加入1mmol六氢苯酐；升温至70℃反应20h，反应结束后向反应液中倒入50mL的水，随后在冰水浴的条件下滴加15％(质量浓度)的NaOH溶液，直到反应液pH为8，通过抽滤去除沉淀，所得的滤液经透析袋(截流分子量：8000)透析5d，最后进行冻干操作得到白色絮状固体产物为pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束；2)pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备：取水飞蓟素5倍重量的pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束，溶于水飞蓟素1倍重量的蒸馏水中，室温搅拌1.5h得溶液A；取水飞蓟素溶于水飞蓟素2倍重量质量浓度为80％的乙醇中得溶液B，边搅拌边逐滴将溶液B加入到溶液A中，然后放入透析袋(截留分子量：10000)中对蒸馏水透析5h，最后形成的胶束溶液过0.45μm的微孔滤膜除去残留的药物，最终得到pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束。实施例2：一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法,包括如下步骤：1)pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束的制备：将17g壳聚糖溶于34g二甲基亚砜(DMSO)中，溶胀2.0h；在室温的条件下进行搅拌，并向其中加入1.5mmol六氢苯酐；升温至75℃反应24h，反应结束后向反应液中倒入55mL的水，随后在冰水浴的条件下滴加倒入55mL的水，随后在冰水浴的条件下滴加17％(质量浓度)的NaOH溶液，直到反应液pH为9,通过抽滤去除沉淀，所得的滤液经透析袋(截流分子量：10000)透析7d，最后进行冻干操作得到白色絮状固体产物为pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束；2)pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备：取水飞蓟素7倍重量的pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束，溶于水飞蓟素3倍重量的蒸馏水中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法,其特征在于包括如下步骤：/n1)pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束的制备：将15～20g壳聚糖溶于30～40g的二甲基亚砜中，溶胀1.5～2.5h；在室温条件下进行搅拌，并向其中加入1～2mmol六氢苯酐；升温至70～80℃反应20～26h；反应结束后向反应液中倒入50～60mL的水，在冰水浴的条件下滴加NaOH溶液至反应液pH为8～10，过滤去除沉淀，所得滤液透析5～10d后进行冻干操作得到白色絮状固体产物为pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束；/n2)pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备：取水飞蓟素重量5～10倍的步骤1)制备的pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束，溶于水飞蓟素重量1～5倍的蒸馏水中，室温搅拌1.5～2.5h得溶液A备用；取水飞蓟素溶于其重2～5倍量的质量浓度为80％的乙醇中得溶液B，边搅拌边逐滴将溶液B加入到溶液A中，透析5～10h，形成的胶束溶液过微孔滤膜，最终得到pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备方法,其特征在于包括如下步骤：
1)pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束的制备：将15～20g壳聚糖溶于30～40g的二甲基亚砜中，溶胀1.5～2.5h；在室温条件下进行搅拌，并向其中加入1～2mmol六氢苯酐；升温至70～80℃反应20～26h；反应结束后向反应液中倒入50～60mL的水，在冰水浴的条件下滴加NaOH溶液至反应液pH为8～10，过滤去除沉淀，所得滤液透析5～10d后进行冻干操作得到白色絮状固体产物为pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束；
2)pH敏感性水飞蓟素壳聚糖聚合物胶束的制备：取水飞蓟素重量5～10倍的步骤1)制备的pH敏感性水溶性壳聚糖空白胶束，溶于水飞蓟素重量1～5倍的蒸馏水中，室温搅拌1.5～2.5h得溶液A备用；取水飞蓟素溶于其重2～5倍量的质量浓度为80％的乙醇中得溶液B，边搅拌边逐滴将溶液B加入到溶液A中，透析5～10h，形成的胶束溶液过...

【专利技术属性】
技术研发人员：武俊明，
申请(专利权)人：江苏中兴药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32