氯倍他索的水包油纳米乳液组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有连续的水相和分散的油微滴的水包油纳米乳液组合物，其中所述纳米乳液包含：(a)氯倍他索；(b)一种或多种油组分；和(c)一种或多种表面活性剂；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，其中：所述纳米乳液组合物的重量渗透摩尔浓度为100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；通过动态光散射测得的所述微滴的平均尺寸为1nm至500nm；所述油组分与所述油组分和一种或多种表面活性剂的总和之间的重量比为0.001至0.5；所述油组分与氯倍他索之间的重量比为1:1至200:1；并且所述表面活性剂与氯倍他索之间的重量比为2:1至200:1。本发明专利技术还涉及所述组合物的制备方法，其作为药物以及用于预防和/或治疗炎性疾病或病况的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氯倍他索的水包油纳米乳液组合物本专利技术涉及药学领域。具体而言，本专利技术涉及含有氯倍他索的组合物。更具体地，本专利技术涉及氯倍他索的水包油纳米乳液组合物，其制备方法，以及其作为药物的用途、并且特别是在预防和/或治疗炎性疾病或病况中的用途。
技术介绍
丙酸氯倍他索是[17-(2-氯乙酰基)-9-氟-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧代-6,7,8,11,12,14,15,16-八氢环戊并[a]菲-17-基]丙酸酯的国际非专属药名(INN)，CAS编号为25122-46-7。丙酸氯倍他索的结构对应于式(I)：丙酸氯倍他索是用于治疗各种炎性疾病的糖皮质素类的皮质类固醇。一方面，丙酸氯倍他索用于治疗皮肤病症，包括湿疹、唇疱疹、银屑病和硬化性苔藓。其也用于治疗一些自体免疫疾病，包括斑秃、白斑病、扁平苔藓(自体免疫皮肤结节)和蕈样肉芽肿(T细胞皮肤淋巴瘤)。其具有非常高的效力且一般不应以封闭敷料使用或用于长期的连续使用。其可以为局部制剂的形式，诸如洗发精、慕思、软膏和润肤霜剂呈现。另一方面，还公开了丙酸氯倍他索展现出强抗炎作用，因此可以以滴眼剂的形式用于治疗各种眼病，例如外眼部和前眼部的炎性疾病，例如眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、上巩膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎和眼色素层炎，以及在眼部手术后出现的炎性疾病。然而，由于丙酸氯倍他索在水中的溶解度低，因此难以制备含有丙酸氯倍他索且不伤害其药代动力学和药效学特性的稳定组合物。即使获得丙酸氯倍他索制剂如此困难，但本领域中存在着一些含有丙酸氯倍他索的制剂。特别地，欧洲专利EP0844001公开了丙酸氯倍他索的水包油乳液，其包含液体石蜡油和磷脂以供滴注入眼中。对于眼部施用，这些乳液具有众所周知的局限，例如制剂的粘度使视觉模糊或患者缺乏依从性。具体而言，这些乳液具有有限的生物利用度和渗透性。因此，将乳液局部施用至眼后的眼部生物利用度仍是个尚未被令人满意地解决的挑战。此外，眼用组合物的另一个限制是它们的灭菌。本领域中已公开过一些对眼用组合物进行灭菌的技术，这些技术涉及可能影响氯倍他索稳定性的热或辐射步骤。特别地，欧洲专利EP0844001中公开的组合物需要复杂的制造过程以实现活性成分的均匀分布，这可能破坏药物物质的稳定性，对于高度敏感的分子(例如氯倍他索)更是如此。此外，PCT专利申请WO2017037663公开了一种用于治疗银屑病的丙酸氯倍他索的局部水包油纳米乳液，其中该组合物包含大量的醇、油组分和表面活性剂。此专利申请中公开的组合物由于高比例的溶剂或不适于这些施用途径的组分而仍然具有在眼或粘膜中的不适当耐受性的问题。此外，获得此种组合物的方法需要高能量方法，其损害药物的稳定性行为。最后，PCT专利申请WO2017037663并未提及活性成分从该组合物的释放，且并未证明相关活性。因此，基于现有技术中已知的内容，仍有需要寻找含丙酸氯倍他索的稳定组合物，在其施用后具有适当药代动力学和药效学特性以及适当的耐受性。
技术实现思路
专利技术人已发现一种稳定的水包油纳米乳液组合物，其含有氯倍他索且具有低含量的油组分和表面活性剂，并且油组分或表面活性剂相对于活性成分的量具有特定重量比，且油的量相对于油组分和表面活性剂的总和具有特定重量比，所述组合物允许在施用后具有良好的感觉，并且对于炎性疾病或病况的预防和/或治疗具有适当的药代动力学和药效学特性。一方面，本专利技术的纳米乳液组合物具有良好的稳定性，甚至是活性成分或最终组合物的良好的稳定性。另一方面，本专利技术的纳米乳液组合物还允许有效量的氯倍他索在治疗区域的良好释放和吸收，并且与氯倍他索的不适当分布有关的副作用更少。最后，本专利技术的纳米乳液在施用后也具有舒适的感觉和耐受性。因此，本专利技术的第一方面涉及一种具有连续的水相和分散的油微滴的水包油纳米乳液组合物，其中所述纳米乳液包含：(a)治疗有效量的氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯；(b)一种或多种油组分；和(c)一种或多种表面活性剂；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，其中：所述纳米乳液组合物的重量渗透摩尔浓度(osmolality)为100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；通过动态光散射测得的所述微滴的平均尺寸为1nm至500nm；所述油组分与所述油组分和一种或多种表面活性剂的总和之间的重量比为0.001至0.5；所述油组分与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为1:1至200:1；并且所述表面活性剂与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为2:1至200:1。本专利技术的第二方面涉及一种制备本专利技术第一方面所述的水包油纳米乳液组合物的方法，所述方法包括：(a)将氯倍他索与所述油组分和所述表面活性剂混合，从而制备油相；(b)制备水相；(c)将步骤(a)中获得的油相在步骤(b)中获得的水相中乳化；(d)可选地，在步骤(a)、步骤(b)或步骤(c)之后调节pH、重量渗透摩尔浓度、pH和重量渗透摩尔浓度；和(e)可选地，在步骤(a)、步骤(b)或步骤(c)中添加一种或多种额外的药学上可接受的赋形剂或载剂。本专利技术的第三方面涉及本专利技术第一方面所述的水包油纳米乳液组合物，其用作药物。本专利技术的第四方面涉及本专利技术第一方面所述的水包油纳米乳液组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病或病况。附图说明图1示出了在对本专利技术的组合物11进行HET-Cam眼刺激测定后获得的图像(A)和对超出本专利技术范围的比较用组合物34进行HET-Cam眼刺激测定后获得的图像(B)。这些图像在测定开始时(1)和在测定结束时(2)(5分钟)采集。具体实施方式除非另有说明，否则本申请中在此使用的所有术语应以本领域已知的普通含义来理解。本申请中使用的某些术语的其他更具体的定义如下所述，并且旨在统一适用于整个说明书和权利要求书中，除非另外明确列出的定义提供了更宽泛的定义。出于本专利技术的目的，给出的任何范围都包括该范围的下限端点和上限端点。本申请中在此使用的术语“氯倍他索”是指式(II)的化合物。氯倍他索可以为盐的形式或酯的形式。特别地，氯倍他索可以为其丙酸酯的形式，对应于如上定义的式(I)的化合物。术语“纳米乳液”是指胶体分散体系，其包含至少两个不混溶的相，一个相作为平均尺寸(通过动态光散射测得)为1nm至500nm的微滴分散在另一个相中。术语“平均尺寸”和“均值尺寸”具有相同的含义并且可互换地使用。它们是指微滴的平均直径。这些体系的平均尺寸可通过本领域技术人员已知的标准方法来测量。“平均尺寸”和“均值尺寸”应理解为数量上的D(n,50)微滴平均尺寸。D(n,50)微滴平均尺寸是中值直径，其中50％的微滴由大于指定值的微滴组成，而50％的微滴由小于指定值的微滴组成。在本专利技术中，微滴的平均尺寸是通过动态光散射(DLS)测量的。DLS利用胶体的两个常见特征，即廷德耳效应(散射)和布朗运动，其使得光以不同的强度散射。时间分析取决于使用数学模型的强度波动，允许确定平均尺寸(参见Hassan,P.等“Ma本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有连续的水相和分散的油微滴的水包油纳米乳液组合物，其中，所述纳米乳液包含：/n(a)治疗有效量的氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯；/n(b)一种或多种油组分；和/n(c)一种或多种表面活性剂；/n以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，/n其中：/n所述纳米乳液组合物的重量渗透摩尔浓度为100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；/n通过动态光散射测得的所述微滴的平均尺寸为1nm至500nm；/n所述油组分与所述油组分和一种或多种表面活性剂的总和之间的重量比为0.001至0.5；/n所述油组分与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为1:1至200:1；并且/n所述表面活性剂与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为2:1至200:1。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170623 EP 17382393.11.一种具有连续的水相和分散的油微滴的水包油纳米乳液组合物，其中，所述纳米乳液包含：
(a)治疗有效量的氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯；
(b)一种或多种油组分；和
(c)一种或多种表面活性剂；
以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载剂，
其中：
所述纳米乳液组合物的重量渗透摩尔浓度为100mOsm/Kg至500mOsm/Kg；
通过动态光散射测得的所述微滴的平均尺寸为1nm至500nm；
所述油组分与所述油组分和一种或多种表面活性剂的总和之间的重量比为0.001至0.5；
所述油组分与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为1:1至200:1；并且
所述表面活性剂与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为2:1至200:1。


2.如权利要求1所述的水包油纳米乳液组合物，其包含0.001重量％至0.1重量％的丙酸氯倍他索。


3.如权利要求1或2所述的水包油纳米乳液组合物，其中，pH为4.0至8.0。


4.如权利要求1至3中任一项所述的水包油纳米乳液组合物，其中，所述油组分与所述油组分和一种或多种表面活性剂的总和之间的重量比为0.001至0.4。


5.如权利要求1至4中任一项所述的水包油纳米乳液组合物，其中，所述油组分与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为1:1至100:1。


6.如权利要求1至5中任一项所述的水包油纳米乳液组合物，其中，所述表面活性剂与氯倍他索或其药学上可接受的盐或酯之间的重量比为2:1至190:1。


7.如权利要求1至6中任一项所述的水包油纳米乳液组合物，其中，所述纳米乳液组合物中的乙醇的量为0重量％至3重量％。


8.如权利要求1至7中任一项所述的水包油纳米乳液组合物，其中，所述油组分选自由以下组成的组：蓖麻油；甘油单硬脂酸酯；油酸乙酯；油酸癸酯；肉豆蔻酸异丙酯；棕榈酸异丙酯；异硬脂酸异丙酯；异硬脂酸异十八烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·萨纳古斯廷·阿奎鲁，M·D·C·伦迪内斯·格里斯，M·I·德尔加多·加南，
申请(专利权)人：实验室救助者公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES