用于治疗眼睛后段疾病的包含羟苯磺酸的眼科局部组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防眼睛后段疾病、特别是视网膜和视神经病症的新治疗方法。提出了将羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或盐中任一种的酯局部施用在眼睛表面。还公开了适合于进行眼睛后段疾病的治疗和/或预防的新组合物，其包含羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或盐中任一种的酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼睛后段疾病的包含羟苯磺酸的眼科局部组合物本申请要求2017年12月4日递交的欧洲专利申请17382832.8的权益。
本专利技术涉及用于治疗眼后房疾病的医疗方法领域，所述疾病包括视网膜病变以及视神经的病症。本专利技术还涉及眼科用组合物。
技术介绍
眼睛是一个复杂的器官，具有不同的专门细胞和组织，其经调节以维持最佳的视觉功能。通过在眼睛的前段和后段存在紧密的屏障来实现此功能，这些屏障通过选择性控制流体和溶质的向内和/或向外移动而发挥关键作用。局部和全身性疾病可能会影响眼睛的不同区域，但是眼睛的解剖结构以及视网膜和视神经的复杂生理机能对有效药物的开发提出了挑战。眼睛大致分为两个部分，分别称为前段(眼前部)和后段(眼后部)。眼的前段是指角膜、结膜、前巩膜(巩膜的一部分，其向前过渡成为角膜缘处的角膜)、虹膜、睫状体、房水和晶状体。眼睛后段(也称为眼睛后段)包括前玻璃体膜和在该膜后面的结构、后巩膜(巩膜的一部分，其向后过渡到视神经硬膜鞘)、玻璃体(包括玻璃体液和膜)、视网膜、黄斑、脉络膜和视神经。后段代表三分之二的眼睛。视力受损和不可逆性失明的主要原因是与眼睛后段有关的疾病。眼部药物施用的侵入性最小的途径是局部制剂(例如滴眼剂)。局部施用是治疗前段疾病的主要方式。然而，避免病原体进入的眼屏障也阻碍了药物的递送，甚至是向前段的递送。另外，眨眼和泪膜周转旨在冲洗掉异物并保持光滑的透明前表面，这也限制了药物的停留时间。此外，紧密堆积的角膜上皮和具有不同亲脂性的基质阻碍了进入后段(参见Awwad等，“PrinciplesofPharmacologyintheEye”,BritishJournalofPharmacology-2017，174卷，23期:4205-4223页)。此外，眼中水流方向(睫状体至前房角)与通过局部途径的药物递送方向相反。尽管如此，如果药物最终可以到达眼睛后段，则其可能通过扩散进入前房或通过血视网膜屏障而被从玻璃体腔中去除。所有这些都使得通过在眼睛表面上进行局部施用对后段的疾病进行的任何眼治疗都是困难的，并且在日常使用中治疗眼后段的疾病的唯一局部方式是玻璃体内注射(IVT)或眼周注射。IVT注射可避开所有屏障，并实现最大的生物利用度。但是，IVT注射意味着虽小但严重的致盲并发症的风险、视网膜脱离和感染性内膜炎的风险。此外，这些注射代表了针对疾病初期的高度侵入性治疗模式。另一方面，用于治疗眼后段疾病的全身性制剂必须克服血视网膜屏障(BRB)，其控制眼血管床之间的流体和分子运动，并防止大分子(例如白蛋白)和有害分子渗漏在视网膜中。由于BRB的外层和内层之故，任何药物向视网膜和玻璃体的流入都受到极大限制。这意味着许多制剂需要高剂量的药物并伴有不良副作用。主要的后段眼科疾病包括诸如病理性新血管形成和异位增生、萎缩和神经细胞死亡、炎症和感染以及脱离等病况。通常与这些症状相关的疾病和病况包括黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜色素变性、黄斑水肿、青光眼、后葡萄膜炎、眼内炎、全身性疾病的眼部侵害和眼部表现(例如病毒感染、关节炎和红斑痤疮)。已知口服羟苯磺酸钙一水合物(CDO)用作糖尿病性视网膜病变(DR)和静脉功能不全的治疗。(LaboratoriosDr.Esteve)是羟苯磺酸钙一水合物硬胶囊的商品名，其针对非增殖性糖尿病性视网膜病变施用。CDO是羟苯磺酸(dobesilicacid)的钙盐的一水合物，也称为2,5-二羟基苯磺酸一水合物。羟苯磺酸钙的CAS编号为20123-80-2。CDO(CAS编号，117552-78-0)具有下式(I)：众所周知，CDO是一种可容易氧化成3,6-二氧环己-1,4-二烯-1-磺酸钙且因此高度不稳定的化合物。CDO的这种物理化学性质预示了局部施用的缺点，因为它会快速氧化。另外，CDO是一种极其亲水的分子，这对于眼部药物吸收是极大的障碍。众所周知，角膜上皮本质上是类脂的，对局部施用的亲水性药物的渗透具有显著的抗性，此外，结膜上皮紧密连接可以进一步延缓亲水性分子的被动运动(Gaudana等,“Oculardrugdelivery”,AmericanAssociationofPharmaceuticalSci.2010Sep；12(3):348-360.doi:10.1208/s12248-010-9183-3.Epub2010年5月1日)。角膜和结膜上皮是避免高亲水性分子如羟苯磺酸及其盐的渗透的生理屏障。此外，药物向后部眼组织的渗透主要受血液-视网膜屏障(BRB)的控制，其对于高疏水性分子可选择性渗透，而这对于高溶解性分子如CDO是另一个限制步骤。由于极性分子的生物利用度有限，故一些增强经巩膜视网膜递送眼部药物吸收的策略已专注于开发疏水性前药(Vadlapudi等,“OcularDrugDelivery”,第10章:2019-263页)。作为用于治疗黄斑下和玻璃体下出血的IVT注射剂的活性成分，专利申请EP2875811A1中已公开了CDO类似化合物，特别是羟苯磺酸的盐2,5-二羟基苯磺酸二乙胺(酚黄乙胺(Etamsylate)，Sanofi-Aventis)。专利EP2777699B1中还公开了的IVT注射剂，其用于治疗与年龄有关的黄斑变性。尽管未显示数据，但两个文献都提出使用眼部表面作为侵入性IVT注射的替代方案。这主要是因为由于眼睛前段所施加的上述屏障，药物不太可能到达眼睛后段。如果药物是高极性或亲水性药物则可能性更小，并且其必须通过该前段的不同组织的可变亲脂性。同样由于其溶解性，可溶性药物会被眼泪快速冲走。此外，如果考虑到该药物会被快速氧化，则局部IVT注射似乎是最佳选择。由于所有这些原因，除了全身施用用于治疗DR的CDO以外，如今还提出了其他羟苯磺酸盐化合物用于这些IVT注射剂在眼后段疾病的治疗，但是没有用于这些化合物的局部眼施用的组合物(例如参见Cuevas等，“SingleIntravitrealInjectionofEtamsylatefortheTreatmentofGeographicAtrophyAssociatedwithSubmacularHemorrhage”,MOJClinMedCase-2017,7(1)期:00186；Cuevas等，“IntravitrealDobesilateInjectionforMacularOedemaSecondarytoBranchRetinalVeinOcclusion”,MOJClinMedCase–2016,4(1)期:00078)。羟苯磺酸盐用于口服或注射施用治疗眼睛后段疾病，主要是由于其血管保护作用和血管防护作用。CDO至少对以下作用机制有效：(i)减少视网膜白蛋白渗漏和毛细血管渗透性，从而保护血-视网膜屏障(BRB)；(ii)抑制血小板聚集和血液粘度；(iii)由于一氧化氮合成的增加而上调内皮依赖性舒张；(iv)抑制血管中血管内皮细胞的凋亡；(v)抗氧化和抗自由基活性；(vi)保护抵抗活性氧物质；(vii)防止调节炎症和血管本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗和/或预防眼睛后段疾病的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述治疗包括施用0.01mg/天至400mg/天的局部剂量的所述羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或盐的酯。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171204 EP 17382832.81.用于治疗和/或预防眼睛后段疾病的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述治疗包括施用0.01mg/天至400mg/天的局部剂量的所述羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或盐的酯。


2.如权利要求1所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述药学上可接受的盐选自羟苯磺酸的碱金属盐、羟苯磺酸的碱土金属盐、羟苯磺酸与式(II)的胺的盐及其组合



其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C8)-烷基或H。


3.如权利要求1或2所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其是选自羟苯磺酸的碱金属盐、羟苯磺酸的碱土金属盐及其组合的药学上可接受的盐。


4.如权利要求1至3中任一项所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其是羟苯磺酸的碱土金属盐——羟苯磺酸钙。


5.如权利要求1或2所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其是羟苯磺酸与式(II)的胺的盐，其中R1和R2相同并且是乙基。


6.如权利要求1至5中任一项所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述眼睛后段疾病选自视网膜和/或脉络膜病症、玻璃体液病症、后巩膜病症、视神经病症及其组合。


7.如权利要求1至6中任一项所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述眼睛后段疾病是选自视网膜血管病变、黄斑病变、遗传性眼底营养不良、特发性脉络膜视网膜病变、中央浆液性视网膜病变、泛发性脉络膜营养不良及其组合的视网膜病症和/或脉络膜病症。


8.如权利要求7所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述视网膜血管病变选自糖尿病性视网膜病变、糖尿病性视盘病变、非糖尿病性视网膜病变、眼部缺血综合征、高血压性视网膜病变、地中海贫血性视网膜病变、Coats综合征、Eales综合征、放射性视网膜病变、日光性视网膜病变、远达性视网膜病变、息肉样脉络膜血管病变(PCV)、视网膜大动脉瘤、视网膜微动脉瘤、白血病性视网膜病变、视网膜缺血、慢性视网膜病及其组合。


9.如权利要求7所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述黄斑病变选自老年性黄斑变性(ARMD)、出血性ARMD、视网膜血管瘤增生、息肉性脉络膜血管病变、常染色体显性放射状玻璃膜疣、全层黄斑裂孔、黄斑前膜、黄斑毛细血管扩张、玻璃纸黄斑病变或黄斑皱褶、近视性黄斑病变、视网膜静脉血栓形成后的渗出性黄斑病变、急性黄斑神经视网膜病变、黄斑囊样水肿、黄斑水肿、视网膜血管样条纹、脉络膜褶、低眼压性黄斑病变及其组合；并且其中所述遗传性眼底营养不良选自由以下组成的组：视网膜色素变性；非典型性视网膜色素变性，包括但不限于尤希尔氏综合征、白点状视网膜炎、Leber先天性黑蒙，视锥细胞营养不良，杆体营养不良，Bietti边缘结晶状角膜营养不良，少年性黄斑营养不良，所有类型的黄斑营养不良，斯特格氏病或眼底黄色斑点症，尤希尔氏综合征，以及它们的组合。


10.如权利要求1至6中任一项所述使用的羟苯磺酸和/或药学上可接受的盐或者所述酸或所述盐中任一种的酯，其中，所述眼睛后段疾病是玻璃体液病症，其选自由黄斑下和玻璃体出血、星状玻璃体病变、玻璃体脱离、飞蚊症或飞蝇幻视、遗传性玻璃体视网膜病变、Stickler综合征或Wagner综合征及其组合组成的组。


11.如权利要求1至6中任一项所述使用的羟苯磺酸和...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·卡普德维拉·诺尔特斯，J·萨纳古斯廷·阿奎鲁，M·I·德尔加多·加南，
申请(专利权)人：实验室救助者公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES