5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺和新盐的晶型制造技术

本申请涉及5‑溴‑2,6‑二(1H‑吡唑‑1‑基)嘧啶‑4‑胺和其盐的多种晶型，以及组合物及其使用方法。在一些实施例中，这些晶型还含有水(“水合物”)。这些材料可用于治疗多种疾病，包括癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌。

Crystal forms of 5-bromo-2,6-bis (1h-pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-amine and new salts

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺和新盐的晶型
本披露总体上涉及5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺和新盐的晶型。本披露总体上还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及在特定癌症的治疗中使用所述晶型的方法，以及用于获得此类晶型的方法。
技术介绍
在2011年3月29日提交的WO2011/121418(其通过引用整体并入)中首次披露了5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺，并且是具有式I的结构的腺苷2a受体抑制剂：具有式I的化合物在与抑制腺苷A2a受体的活性相关联的多种疾病状态的治疗中是有用的。这样，因此具有式I的化合物在某些癌症的治疗中是有用的，所述癌症包括例如，肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、肛门癌、胃食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、淋巴细胞增生性疾病或血液学癌症、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或白血病。另外，具有式I的化合物还在神经变性疾病(例如帕金森氏病、亨廷顿病或阿尔茨海默病)；神经精神障碍和功能障碍(例如抑郁症、日间过度嗜睡、不宁腿综合征、注意缺陷多动障碍和认知疲劳)的治疗中有用。众所周知的是，特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。
技术实现思路
本披露提供了5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺盐酸盐的晶型。在具体的实施例中，所述盐酸盐进一步包括水(本文被称为水合物)。本披露还提供了5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺硫酸盐和2种甲磺酸盐形式的晶型。本披露进一步提供了处于其游离形式(或非盐形式)的5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的两种晶型。这些晶型的实施例包括在本文中被指定为A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型的那些形式。本文用于标识特定形式的名称(例如“A型”等)不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些指定仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。附图说明图1提供了具有式I的化合物的单盐酸盐水合物盐(本文被指定为A型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图2提供了具有式I的化合物的单盐酸盐水合物盐(本文被指定为A型)的说明性DSC/TGA。图3提供了具有式I的化合物的二盐酸盐水合物盐(本文被指定为B型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图4提供了具有式I的化合物的二盐酸盐水合物盐(本文被指定为B型)的说明性DSC/TGA。图5提供了具有式I的化合物的硫酸盐(本文被指定为C型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图6提供了具有式I的化合物的硫酸盐(本文被指定为C型)的说明性DSC/TGA。图7提供了具有式I的化合物的甲磺酸盐(变型1)(本文被指定为D型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图8提供了具有式I的化合物的甲磺酸盐(变型1)(本文被指定为D型)的说明性DSC/TGA。图9提供了具有式I的化合物的甲磺酸盐(变型2)(本文被指定为E型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图10提供了具有式I的化合物的甲磺酸盐(变型2)(本文被指定为E型)的说明性DSC/TGA。图11提供了具有式I的化合物的游离形式(变型1)(本文被指定为F型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图12提供了具有式I的化合物的游离形式(变型1)(本文被指定为F型)的说明性DSC/TGA。图13提供了具有式I的化合物的游离形式(变型2)(本文被指定为G型)的说明性XRPD谱，显示了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图14提供了具有式I的化合物的游离形式(变型2)(本文被指定为G型)的说明性DSC/TGA。下表1到7中分别列出了A型到G型中的每种的XRPD峰的更详细的列表，其中还提供了％相对强度(I/I0x100)。应理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在X-射线粉末衍射谱或X射线粉末衍射图中以度2θ(°2θ)所测量的值中存在固有可变性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达±0.2°2θ的可变性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和DSC/TGA实验的其他测量值(如相对强度和水含量)可能变化，然而这些测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。具体实施方式本披露涉及5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺(具有式I的化合物)的多种盐的晶型，本文对其进行描述和表征。本专利技术还涉及5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的游离形式的多种晶型，本文对其进行描述和表征。在实施例1中，本披露提供了5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的单盐酸盐水合物盐的晶型(A型)，所述晶型具有包括就°2θ而言，在10.0±0.2°2θ处的代表性峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括选自29.1±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ和20.8±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。因此，具有式I的化合物的单盐酸盐水合物盐的晶型的XRPD图可以包括以上的一个、两个、三个或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式I的化合物的单盐酸盐水合物盐的晶型具有XRPD图，所述图可以进一步包括选自25.3±0.2°2θ和15.6±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。因此，具有式I的化合物的单盐酸盐水合物盐的晶型的XRPD图可以包括在以上披露的或在表1中披露的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。在另一个实施例中，单盐酸盐水合物形式的特征在于：在约25℃的温度以及的X射线波长λ下测量的X射线粉末衍射图包括选自由以下组成的组的四个或更多个2θ值10.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的硫酸盐的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 CN PCT/CN2017/0866241.一种5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的硫酸盐的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射，并且在约22℃的温度下进行测量时，X射线粉末衍射(XRPD)图包括就°2θ而言，在9.4±0.2°2θ处的代表性峰。


2.一种5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的游离形式的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射，并且在约22℃的温度下进行测量时，X射线粉末衍射(XRPD)图包括在8.2±0.2°2θ处的峰。


3.根据权利要求2所述的5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的游离形式的晶型，其中当使用波长为的CuKα辐射，并且在约22℃的温度下进行测量时，所述X射线粉末衍射图包括选自24.9±0.2°2θ、25.7±0.2°2θ和26.5±0.2°2θ的一个或多个峰。


4.根据权利要求3所述的晶型，其中当使用波长为的CuKα辐射，并且在约22℃的温度下进行测量时，所述X射线粉末衍射图包括选自16.4±0.2°2θ、30.8±0.2°2θ和11.5±0.2°2θ的一个或多个峰。


5.根据权利要求2、3或4所述的晶型，其中所述晶型是F型。


6.根据权利要求5所述的晶型，其中所述F型是基本上相纯的。


7.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，和药学上可接受的赋形剂。


8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求2至5中任一项所述的5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的游离形式的晶型，并且进一步包含5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的游离形式的至少一种其他固态形式。


9.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求2至5中任一项所述的5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的游离形式的晶型，并且进一步包含5-溴-2,6-二(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺的无定形形式或其药学上可接受的盐。


10.一种药物组合，所述药物组合包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，和一种或多种免疫治疗剂。


11.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用单独的或与一种或多种免疫治疗剂组合的治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，或根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物。


12.单独的或与一种或多种免疫治疗剂组合的根据权利要求1至6中任一项所述的晶型用于治疗癌症的用途。


13.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，或根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。


14.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型和一种或多种免疫治疗剂的一种组合，所述组合用于在癌症的治疗中使用。


15.一种在有需要的受试者中抑制腺苷A2a受体的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，或根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物。


16.根据权利要求11所述的方法、根据权利要求12所述的用途、根据权利要求13所述的用于使用的晶型、或根据权利要求14所述的用于使用的组合，其中所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、肛门癌、胃食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、淋巴细胞增生性疾病或血液学癌症、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或白血病。


17.根据权利要求16所述的方法、用途或用于使用的组合，其中所述癌症是癌，特别是肺癌，并且更特别是非小细胞肺癌。


18.根据权利要求11、16或17所述的方法，根据权利要求12、16或17所述的用途，或根据权利要求14、16或17所述的用于使用的组合，其中一种或多种免疫治疗剂选自由以下组成的组：抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体。


19.根据权利要求11、16或17所述的方法，根据权利要求12、16或17所述的用途，或根据权利要求14、16或17所述的用于使用的组合，其中所述免疫治疗剂选自由以下组成的组：伊匹单抗、曲美利木单抗、纳武单抗、帕姆单抗、匹地利珠单抗(CT-011)、AMP-224、AMP-514(MEDI0680-英商梅迪缪思有限公司(Medimmune))、MPDL3280A(基因泰克罗氏公司(GenentechRoche))、MEDI4736、MSB0010718C(默克雪兰诺公司(MerckSerono))、YW243.55.S70和MDX-1105。


20.根据权利要求11、16或17所述的方法，根据权利要求12、16或17所述的用途，或根据权利要求14、16或17所述的用于使用的组合，其中所述免疫治疗剂是抗PD-1抗体。


21.根据权利要求20所述的方法、用途或用于使用的组合，其中所述抗PD-1抗体包含：
(a)重链可变区(VH)，所述重链可变区包含SEQIDNO:4的VHCDR1氨基酸序列、SEQIDNO:5的VHCDR2氨基酸序列、...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔凯，孔维勇，J·C·卡斯特罗帕罗米诺拉里亚，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，帕罗生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH