一种化合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种化合物，所述化合物为式I或II所示化合物，或者为式I和式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。本发明专利技术还公开了所述化合物的制备方法及其应用。本发明专利技术提供了新的化合物，该化合物能够用于特异性的靶向螯合肝细胞内沉积的铜，及时有效地清除肝脏内沉积的铜，并且螯合铜后的配合物可通过跨膜转运至细胞外进行循环或在其它细胞中释放及再分布，可用于预防或治疗肝组织因铜沉积而造成的相关疾病。

A compound, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种化合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及一种化合物，具体涉及一种特异性的靶向螯合肝细胞内沉积铜的铜螯合剂化合物，本专利技术还涉及所述化合物的制备方法及其应用，属于有机化合物

技术介绍
铜是生命活动所必需的重要元素，铜在体内的代谢平衡对人体至关重要，正常情况下大部分的铜在小肠上部被迅速吸收后，经门静脉转运至肝脏部位，被肝细胞充分摄取并以金属硫蛋白形式贮存；同时通过溶酶体合成铜蓝蛋白进入血液循环，而过量的铜则通过ATP酶转运进入胆汁存贮或排泄等来维持体内平衡。肝脏是铜在体内存储和代谢的主要器官，大量研究表明铜过载不仅使癌细胞增殖更为迅速，而且还促使癌细胞发生侵袭和转移。铜过载是导致肝癌发生发展的一个重要危险因素，它将引发一系列的严重后果：肝脏部位积累的铜不仅直接造成细胞毒性，而且使胞内的H2O2通过Fenton反应产生大量的羟自由基造成细胞膜脂质和线粒体膜脂质的氧化损伤，引起细胞异常增殖，激活致癌基因，最终诱发癌症；而细胞的氧化损伤又进一步加剧肝脏代谢功能障碍，致使更多的铜沉积，导致铜代谢障碍的恶性循环。因此，及时有效地清除肝脏内沉积的铜是恢复铜代谢功能的必要前提，也是遏制正常肝细胞向肝细胞癌转化，预防肝癌发生或扩散的重要屏障。肝病患者肝脏内的铜含量是正常人的5～10倍，而患胆汁性肝硬化患者肝脏内的铜含量要比正常人高60～80倍。铜的沉积导致肝癌细胞内多种含铜蛋白及铜酶活性或表达异常，典型的如铜蓝蛋白(原发性肝癌定性诊断中具有重要参考价值)和铜锌超氧化物歧化酶(SOD1，体内主要的抗氧化酶，铜是影响该酶催化活性的关键)活性的变化。铜沉积导致SOD1酶活性异常，并可能由此加剧细胞的氧化损伤，进而诱发细胞癌变。如果不能及时有效的清除肝组织中沉积的铜和迅速恢复铜的代谢平衡，很大程度上存在诱发正常细胞向肝细胞癌转化的潜在威胁。因此，过量的铜可能是潜在的遏制肝细胞癌化的靶点，而利用铜螯合剂靶向去除肝细胞中沉积的铜也可能成为肝细胞癌预防或治疗的新手段。目前治疗体内铜代谢紊乱及消除铜沉积的主要药物及制剂就是铜螯合剂如四硫代钼酸盐类(MoS42-，TM，ATN-224等)，D-青霉胺，二乙胺二硫代氨基甲酸酯(DDC)及氯典羟喹(CQ)等。其中具有代表性的MoS42-是一种已完成二期临床试验的可口服铜螯合药物，在铜代谢紊乱治疗中取得了良好的效果，在动物研究模型中表现出显著的抗癌细胞增殖和抗血管生成活性。然而此类螯合剂的明显不足包括：(1)对细胞缺少选择性，不能特异性的针对铜大量沉积部位如肝细胞或癌细胞进行靶向螯合清除，导致严重破坏胞内铜的内稳态，如MoS42-和DDC；(2)多数螯合剂由于带负电荷，故难以透过细胞膜以致治疗效率低下；(3)部分螯合剂具有明显的副作用：如D-青霉胺过度螯合铜导致肝组织内铜耗竭，CQ则导致细胞神经毒性；(4)不能对螯合后的铜实现再释放，对体内铜代谢失衡缺乏辅助恢复功能。因此有必要开发抑制效果明显、毒副作用小、特异性显著的新型肝细胞或癌细胞靶向螯合抑制剂。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关现有技术中的部分技术问题。为此，本专利技术的目的之一在于提出一种化合物，其具有能够用于特异性的定向螯合肝细胞内沉积的铜，及时有效地清除肝脏内沉积的铜，并且螯合后的铜配合物跨膜转运至细胞外进行循环或在其它细胞中释放及再分布，增加铜在胞内的可利用性及辅助恢复铜稳态，从而达到可用于预防或治疗肝组织因铜沉积而造成的相关疾病的目的。本专利技术的目的之一是这样实现的：一种化合物，为式I或式II所示化合物，或者为式I和式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，其中，X为硫或氧；R1和R2分别独立地为氢，含有1～3个碳原子的烷基或—N＝CHR3，其中R3为任选取代的芳香基或任选取代的烷基或如式III所示：其中，Y独立地为氢、含有1～3个碳原子的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、磺酸基、硝基、羧基、巯基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或者二乙氨基中的至少一个。更进一步的方案是：所述卤素为F、Cl或Br。更进一步的方案是：所述R1和R2分别独立地为至少一个氢，R3为苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-氯苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、邻位吡啶、间位吡啶、对位吡啶。更进一步的方案是：所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：本专利技术的另一个目的在于提供前述化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)式A所示化合物在第一有机溶剂和水的混合溶剂中与式B所示化合物接触，获得式C所示化合物；其中式A中所述X为硫或氧；式B、C中所述Y独立地为氢、含有1～3个碳原子的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、磺酸基、硝基、羧基、巯基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或者二乙氨基中的至少一个；(2)使所述式C所示化合物在第二有机溶剂中分别与式a或式b所示化合物接触以便获得式I或式II所示化合物；步骤(1)中：反应温度为20～80℃；第一有机溶剂为甲醇、乙醇、DMSO、DMF、乙腈、异丙醇中的至少一种；所述接触是式B所示化合物的第一有机溶剂溶液滴加至式A所示化合物和第一有机溶剂和水的混合溶剂的溶液中，滴加速率不大于1.0mL/min；步骤(2)中：反应温度为20～80℃，反应时间为12～48h；第二有机溶剂为DMSO、DMF、乙腈、异丙醇中的至少一种；式a或b所示化合物先进行羧基活化过程，具体为：调节pH值为4.0～5.5，然后在冰水浴条件加入适量的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧基；还包括对式I或式II所示化合物重结晶提纯，重结晶提纯的溶剂为DMF或DMSO，以及水的混合溶剂；重结晶提纯步骤中水为去离子水。本专利技术的再一个目的在于提供前述化合物的应用，具体为：用于特异性的靶向螯合肝细胞内沉积的铜，及时有效地清除肝脏内沉积的铜，从而达到用于预防或治疗肝组织因铜沉积而造成的相关疾病。以及用于辅助恢复组织或体内铜稳态，化合物在螯合铜后，以铜配合物的形式跨膜转运至细胞外进行循环或在其它细胞中释放及再分布，使铜实现再利用，增加铜在胞内的可利用性及辅助恢复铜稳态。本专利技术提供了新的化合物，该化合物能够用于特异性的靶向螯合肝细胞内沉积的铜，及时有效地清除肝脏内沉积的铜，并且螯合铜后的配合物可通过跨膜转运至细胞外进行循环或在其它细胞中释放及再分布，可用于预防或治疗肝组织因铜沉积而造成的相关疾病。附图说明图1为本专利技术实施例中优选化合物与铜离子结合拟合曲线与pH关系；图2为本专利技术实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于：所述化合物为式I或II所示化合物，或者为式I和式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于：所述化合物为式I或II所示化合物，或者为式I和式II所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，



其中，
X为硫或氧；
R1和R2分别独立地为氢，含有1～3个碳原子的烷基或—N＝CHR3，其中R3为任选取代的芳香基或任选取代的烷基或如式III所示：



其中，
Y独立地为氢、含有1～3个碳原子的烷基、卤素、羟基、甲氧基、氨基、磺酸基、硝基、羧基、巯基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或者二乙氨基中的至少一个。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述卤素为F、Cl或Br。


3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2分别独立地为至少一个氢，R3为苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-羟基-5-氯苯基、2-羟基-4-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2,4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、邻位吡啶、间位吡啶、对位吡啶。


4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物：








5.权利要求1～4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)式A所示化合物在第一有机溶剂和水的混合溶剂中与式B所示化合物接触，获得式C所示化合物；



其中式A中所述X为硫或氧；...

【专利技术属性】
技术研发人员：董雄伟，蔡鹏根，陈悟，崔永明，朱立成，
申请(专利权)人：武汉纺织大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42