一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂及其应用，所述制剂中含有17‑N‑烯丙基氨基‑17‑去甲氧基格尔德霉素或/和其同系物的一种或几种，所述阿片类镇痛药物包括：盐酸吗啡片、硫酸吗啡缓释片、磷酸可待因片、盐酸吗啡注射液、盐酸哌替啶注射液、芬太尼注射液其中的一种或几种的组合。采用本发明专利技术的技术方案，17‑AAG伴随吗啡慢性给药能够明显抑制催促戒断反应症状，能显著抑制吗啡的躯体耐受和精神依赖性，通过合理地使用17‑AAG及其同系物和阿片类镇痛药物，同时具有抗肿瘤和抑制阿片类镇痛药物耐受性和依赖性的双重作用，进而可以减少其他药物的使用。

A preparation and its application for inhibiting the adverse reactions of opioid analgesics

【技术实现步骤摘要】
一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂及其应用
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂及其应用。
技术介绍
癌症病人受到病痛折磨，临床上一般采用阿片类镇痛药物进行镇痛治疗，缓解癌症病人疼痛感受，但是阿片类药物容易产生耐受性和依赖性。耐受性，即镇痛效力的丧失，是阿片类药物治疗的常见并发症之一，导致剂量需求不断增加并且随着时间的推移而降低有效性。依赖性，是由涉及自主神经和躯体活动过度的阿片类药物戒断综合征所揭示的改变的生理状态的发展。阿片类药物的耐受性和依赖性是众所周知的生理现象，大量研究发现，阿片类药物不良反应包括耐受、依赖的机制相当复杂，涉及到兴奋性氨基酸、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等多种神经递质。目前，临床上除了采用阿片受体拮抗剂外，没有明显抑制阿片依赖和耐受的药物，但是使用阿片受体拮抗剂的副作用也很明显，就是在抑制阿片依赖耐受的同时，阿片的镇痛镇静作用也被完全抑制。国际医药业界对阿片类药物不良反应的发生和抑制技术研究也比较多，比如由日本协和发酵麒麟株式会社申请的专利号为200980119667.0的“镇痛耐受性抑制剂”，目的都是开发能够抑制阿片类药物不良反应的制剂。抑制阿片类镇痛药物的耐受性和依赖性尤其重要，因为阿片类镇痛药物是缓解癌症病人，特别是晚期癌症病人癌痛的重要药物，随着用药时间的延长，阿片类镇痛药物的剂量越来越大，效果越来越差，并且导致病人产生依赖性，对晚期癌症病人来说，无异于雪上加霜。因此，开发一种能够抑制阿片类镇痛药物的耐受性和依赖性的制剂，使其能在需要长时间镇痛的病人治疗中得以应用是非常重要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，所述制剂中含有17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素或/和其同系物的一种或几种。进一步，所述17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素及其同系物的分子式如下(I)～(VI)所示：其中：(I)中，当R为OCH3时，(I)为格尔德霉素；当R为NHCH2CH＝CH2时，(I)为17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，简写为17-AAG；当R为NHCH2CH2N(CH3)2时，(I)为17-脱甲氧基-17-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]格尔德霉素，简写为17DMAG。优选地，所述制剂中含有17-AAG。进一步，所述阿片类镇痛药物是作用于μ阿片受体而发挥镇痛作用的药物。进一步，所述阿片类镇痛药物包括：盐酸吗啡片、硫酸吗啡缓释片、磷酸可待因片、盐酸吗啡注射液、盐酸哌替啶注射液、芬太尼注射液其中的一种或几种的组合。具体的，所述制剂的效果包括降低癌症患者使用阿片类药物时产生的镇痛耐受性、减少对阿片药物依赖。优选地，所述17-AAG或/和其同系物的有效量为经脑室给药的药物中含量为0.1-1000nmol。优选地，所述17-AAG或/和其同系物的有效量为经腹部给药的药物中含量为0.1-1000nmol。所述17-AAG或/和其同系物在癌症患者使用的抑制阿片类镇痛药物不良反应的药物中的应用。本专利技术的有益效果是：1、17-AAG伴随吗啡同时给药，急性给药时会抑制吗啡的镇痛效果，但慢性给药时能明显抑制吗啡的耐受性：从实施例2可以看出，17-AAG伴随吗啡同时给药，慢性给药7天，实验小鼠对吗啡镇痛作用的抑制(耐受作用)斜率明显降低，给药7天后，用纳洛酮(10mg/kg)催促戒断，17-AAG伴随吗啡慢性给药能够明显抑制催促戒断反应症状。2、17-AAG伴随吗啡同时给药，能显著抑制吗啡的躯体耐受和精神依赖性：实施例3可以看出，吗啡联合17-AAG药物组小鼠在条件性训练中不能形成条件性位置偏爱，而吗啡联合溶媒组和吗啡组皆能形成明显的条件性位置偏爱，说明17-AAG不仅能够明显抑制阿片类药物躯体耐受和依赖，也能够明显抑制阿片类药物的精神依赖。3、17-AAG及其同系物同时具有抑制肿瘤细胞生长和抑制阿片类镇痛药物不良反应的特性，可以减少癌症病人治疗成本和多种药物混合使用导致的不良反应：μ-阿片受体(MOR)在阿片类物质诱导的镇痛、耐受及依赖性等过程中发挥着重要的作用。热休克蛋白90(HSP90)是癌症治疗中的有希望的靶标，肿瘤细胞对Hsp90有明显的依赖性，Hsp90在肿瘤细胞中含量是正常细胞的2～3倍，Hsp90对MOR磷酸化有增强作用。目前有研究认为，MOR磷酸化受体内吞可能是阿片类药物依赖耐受的生物学机制之一，而本专利技术发现，17-AAG能够明显抑制Hsp90β对MOR磷酸化的增强作用(实施例4)、能够明显抑制Hsp90β对细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化的增强作用(实施例5)。由于癌症患者普遍需要长期使用阿片类药物镇痛，会产生不良反应，特别是依赖和耐受，影响了阿片类药物的镇痛效果，因此又需要同时服用抑制阿片类镇痛药物不良反应的药物。而在本专利技术的技术方案下，通过合理地使用17-AAG及其同系物和阿片类镇痛药物，同时具有抗肿瘤和抑制阿片类镇痛药物耐受性和依赖性的双重作用，进而可以减少其他药物的使用。附图说明图117-AAG和格尔德霉素急性给药时对吗啡镇痛作用的影响图217-AAG慢性给药时对吗啡镇痛率的影响图317-AAG慢性给药时对吗啡镇痛耐受性的影响图417-AAG慢性给药时对吗啡戒断反应的影响图517-AAG慢性给药对吗啡条件性位置偏爱的实验时间设计图617-AAG慢性给药对吗啡条件性位置偏爱的评分图717-AAG慢性给药对吗啡条件性位置偏爱的伴药箱运动距离图8Hsp90β能够明显促进MOR磷酸化的电泳图图917-AAG能够明显抑制Hsp90β对MOR磷酸化的增强作用的电泳图图10格尔德霉素也能够明显抑制Hsp90β对MOR磷酸化的增强作用的电泳图图11Hsp90β能够明显促进ERK磷酸化的电泳图图1217-AAG能够明显抑制Hsp90β对ERK磷酸化的增强作用的电泳图图13格尔德霉素也能够明显抑制Hsp90β对ERK磷酸化的增强作用的电泳图具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：17-AAG伴随吗啡同时给药，急性给药的实验及结果C57/B6小鼠共40只，随机分为4组，在给药前热板(55℃)测定动物基础痛域，随后分别脑室给药5微升的17-AAG(10nmol)、溶媒(solvent)、17-AAG(10nmol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，其特征在于，所述制剂中含有17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素或/和其同系物的一种或几种。/n

【技术特征摘要】
1.一种抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，其特征在于，所述制剂中含有17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素或/和其同系物的一种或几种。


2.根据权利要求1所述抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，其特征在于，所述17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素及其同系物的分子式如下(I)～(VI)所示：



其中：(I)中，当R为OCH3时，(I)为格尔德霉素；
当R为NHCH2CH＝CH2时，(I)为17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素
当R为NHCH2CH2N(CH3)2时，(I)为17-脱甲氧基-17-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]格尔德霉素。


3.根据权利要求1所述抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，其特征在于，所述制剂中含有17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素。


4.根据权利要求1所述抑制阿片类镇痛药物不良反应的制剂，其特征在于，所述阿片类镇痛药物是作用于μ阿片受体而发挥镇痛作用的药物。


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【专利技术属性】
技术研发人员：周培岚，苏瑞斌，张艺馨，陈铭，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11