简单环保的4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法技术

本发明专利技术涉及到一种简单环保的4‑氟‑2‑甲基苯甲酸的化学合成方法。该合成方法以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化作用下，发生付克酰基化反应，然后再与次氯酸钠发生卤仿反应，水解后，得到邻、对位两个异构体4‑氟‑2‑甲基苯甲酸和2‑氟‑4‑甲基苯甲酸。通过重结晶分离异构体，得到目标产品4‑氟‑2‑甲基苯甲酸。此路线反应条件温和，成本低廉，绿色环保，适合工业化生产。

Simple and environmentally friendly chemical synthesis of 4-fluoro-2-methylbenzoic acid

【技术实现步骤摘要】
简单环保的4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法
本专利技术属于化学合成领域，涉及到一种简单环保的化合物4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法。
技术介绍
4-氟-2-甲基苯甲酸是一种重要的电子化学品光引发剂的原料（JP2012088575,2012.05.10），同时也是一个极有发展潜力的医药中间体（WO2004050651,2004.06.17）。目前，关于4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种：（1）Johansson等人在强碱性条件下直接加热水解4-氟-2-甲基苯腈，得到4-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004110344，2004.12.23）。方法简单，收率也很高，但原料4-氟-2-甲基苯腈的合成路线比较复杂，成本较高。（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过格式反应，得到镁盐，再与干冰反应得到4-氟-2-甲基苯甲酸（US6342504,2002.01.29）。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过低温下（-78℃）与丁基锂发生锂化反应，再与干冰反应得到4-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004050651,2004.06.15）。这两种方法反应条件都比较苛刻，要求无水无氧下反应，锂化反应还要求超低温操作，不利于工业化放大生产。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比较复杂，成本较高。（3）Gohier等人以4-氟苯甲酸为原料，与仲丁基锂或叔丁基锂直接发生拔氢反应，得到锂盐，再与碘甲烷发生置换反应，得到4-氟-2-甲基苯甲酸（JournalofOrganicChemistry,70(4)，1501-1504;2005）。这类反应不仅反应条件苛刻，而且异构体较多，精制提纯麻烦，收率较低。以上几种反应路线，要么原材料制作复杂，成本较高，要么反应条件苛刻，收率较低，都不利于工业化生产。因此开发一条原材料成本较低，反应条件温和，绿色环保，适合工业化生产的合成方法很有必要。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种合成4-氟-2-甲基苯甲酸的方法。此路线原料易得，成本低廉，反应条件温和，适合工业化生产。具体反应路线见式（一）：对于上述合成路线，具体步骤是：（1）以间氟甲苯为起始原料，在路易酸催化作用下，与乙酰氯发生付克酰基化反应，得到邻、对位两个酮的异构体。（2）与次卤酸盐水溶液发生卤仿反应，水解后，得到邻、对位两个异构体4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟-4-甲基苯甲酸。（3）通过重结晶提纯，得到目标产品4-氟-2-甲基苯甲酸。上述步骤中，步骤（1）中以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料，可以在路易斯酸催化下，发生付克酰基化反应，路易斯酸催化剂可以选用无水三氯化铝，无水氯化锌，三氟化硼，无水三氯化铁，无水四氯化锡等，优选无水三氯化铝。溶剂可以选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、氯苯、硝基苯等，优选1,2-二氯乙烷。反应温度-20度至20度，优选-5度至10度。步骤（2）中，次卤酸盐可以选用次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、次溴酸钠、次碘酸钠等，优选次氯酸钠。步骤（3）中，重结晶可以选用甲苯、苯、乙酸乙酯、三氯甲烷等，也可以是混合溶剂。本专利技术以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化作用下，生成4-氟-2-甲基苯甲酸进行实验，来验证合成方法的可靠性。本专利技术的保护内容并不局限于以下实施案例。具体实施案例：1.4-氟-2-甲基苯乙酮及其异构体的合成：在2000ml四口反应瓶中，依次加入间氟甲苯110克（1mol），1,2-二氯乙烷550克，氮气保护下，降温到0度左右，加入无水三氯化铝146.3克（1.1mol），然后开始滴加乙酰氯86.4克（1.1mol），控温在-5至10度之间，滴加结束后，用HPLC监控反应进程，当间氟甲苯剩余0.5%以下时，停止反应。将反应液缓慢倒入约750克5%冷盐酸水中，搅拌全溶后，静置分层，将上层水相去除，有机相再水洗一次。分析显示，产品4-氟-2-甲基苯乙酮含量78%左右，异构体含量21%左右。有机相不进一步处理，直接进行下步反应。2.4-氟-2-甲基苯甲酸及其异构体的合成：室温下，往上步有机相中，缓慢加入含有效氯约10%的次氯酸钠水溶液约850克，搅拌二小时后，用浓盐酸调PH值至3-4，静置分液，去除水相，然后再用水洗涤一次，常压蒸馏去除溶剂，得到粗品约150克。3.4-氟-2-甲基苯甲酸的精制：将第二步的粗品中，加入甲苯300克，乙酸乙酯70克，加热至回流，溶清后，缓慢降温到20度，过滤，干燥，得到产品98克，总收率63.6%，纯度（HPLC）98.5%左右。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种简单环保的4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于包含以下几个步骤：/n(1)以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料，溶于溶剂中，在路易斯酸催化作用下，发生付克酰基化反应，得到邻、对位两个异构体;/n(2)与次卤酸盐反应后，水解，得到邻、对位两个异构体4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟-4-甲基苯甲酸;/n(3)通过重结晶提纯，得到目标产品4-氟-2-甲基苯甲酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种简单环保的4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于包含以下几个步骤：
(1)以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料，溶于溶剂中，在路易斯酸催化作用下，发生付克酰基化反应，得到邻、对位两个异构体;
(2)与次卤酸盐反应后，水解，得到邻、对位两个异构体4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟-4-甲基苯甲酸;
(3)通过重结晶提纯，得到目标产品4-氟-2-甲基苯甲酸。


2.根据权利要求1所述，步骤（1）中路易斯酸催化剂可以选用无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、无水三氯化铁、无水四氯化锡等，优选无水三氯化铝。


3.根据权利要求1所述，步骤（1）中间氟甲苯和乙酰氯的摩尔比是1:1至1:5，优选1:1.1，间氟甲苯和无水三氯化铝的摩尔比是1:1至1:4，...

【专利技术属性】
技术研发人员：任亚林，周伟华，
申请(专利权)人：北京艾德旺科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11