一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种叔丁基六氢‑2H‑吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷‑7(3H)‑羧酸酯的制备方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术共分六步：首先化合物1和N‑苄基羟胺在醋酸钾作用下生成化合物2，接着在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，然后化合物3和氯乙酰氯反应得到化合物4，再在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，通过硼烷还原得到化合物6，最后在钯碳的作用下得到目标产物化合物7：

A preparation method of tert butyl hexahydro-2h-pyrrole [1,4] oxo-azacycloheptane-7 (3H) - carboxylate

【技术实现步骤摘要】
一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法
本专利技术涉及一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，即一种(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯(CAS:1251006-15-1)的制备方法。
技术介绍
(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前关于(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的合成报道很少，类似文献反应存在一定的危险性且路线长，收率较低。因此需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制,收率较高的(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤，本专利技术分六步，第一步，化合物1和N-苄基羟胺、多聚甲醛、醋酸钾溶于乙醇，加热反应生成化合物2，第二步，化合物2溶于甲醇在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，第三步，化合物3溶于三乙胺和氯乙酰氯反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于四氢呋喃在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，第五步，化合物5溶于四氢呋喃通过硼烷还原得到化合物6，第六步，化合物6溶于甲醇在钯碳的作用下得到目标产物化合物7，反应式如下：。第一步回流反应24小时；第二步室温反应2小时；第三步室温反应1小时；第四步室温反应1小时；第五步室温反应18小时；第六步反应温度50℃，反应时间4小时。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种合成(5aS,8aS)-叔丁基六氢-2H-吡咯[3,4-f][1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的方法，该方法合成路线短，整体收率可高达25.8%，反应易于放大，操作方便，具有工业化应用前景。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：a、将化合物1(500g,2.95mol)和N-苄基羟胺(659g,4.1mol),醋酸钾(434g,4.43mol),多聚甲醛(500g,5.0mol)溶在乙醇(5L)中，将混合物加热至回流，反应24小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=10/1)显示反应结束。将反应体系冷却到室温，加入3L水，用碳酸钠固体将反应液调至pH=11,然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到棕色油状的粗品化合物2(1kg)。b、将化合物2(180g,0.56mol)溶解在甲醇（2L）中，然后向体系中加入雷尼镍(100g,3.7mol)，控制反应温度室温,压力15psi反应2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。反应液经硅藻土过滤，减压蒸馏取出甲醇，剩余物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼旋干得到白色固体的化合物3(100g),收率58.6%。c、将化合物3(530g,1.73mol)和三乙胺(350g,3.46mol)溶解于二氯甲烷中(4L)，缓慢滴加氯乙酰氯(195g,3.46mol)，反应温度维持在室温，滴加完毕后，室温反应1小时，TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=10/1)显示反应结束反应，减压蒸馏除去二氯甲烷，粗产品经硅胶柱层析得到淡黄色油状的产品化合物4(460g),收率70%。d、将化合物4(450g,1.23mol)溶解在四氢呋喃(4L)中，室温下分批加入叔丁醇钾(413g,1.28mol),加完后反应1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束，该体系直接用于下一步。e、室温下向上述溶液中滴加硼烷二甲硫醚(278g,3.6mol),滴加完毕后，反应液室温下反应18小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。将反应液经冷却至0℃，缓慢加入乙醇直至没有氢气产出，然后将反应液减压蒸馏去除溶剂，剩余物溶解在甲苯和叔丁醇(体积比：2/1,6L)中，将反应液加热到130度，反应10小时，减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶解在乙酸乙酯(3L)和水(1L),有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩得到粗品，粗品经过硅胶柱层析得到油状化合物6(350g),收率86.3%。f、将化合物6(70g,0.21mol)溶解于甲醇中(1.5L)，缓慢分批加入钯碳(20g)，反应液加热到50℃，压力50psi反应4小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应结束。反应液通过硅藻土过滤，滤液经过减压蒸馏浓缩得到粗品，粗品化合物经过硅胶柱层析得到目标白色固体化合物7(20g),收率70%。δ(CDCl3)=4.000-4.264(m,1H),3.964-3.972(m,1H),2.989-3.069(m,4H),2.891-2.919(m,3H),2.882-2.885(m,1H),2.688-2.713(m,1H),2.529-2.655(m,1H),1.744(m,1H),1.435(s,9H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，化合物1和N-苄基羟胺、多聚甲醛、醋酸钾溶于乙醇，加热反应生成化合物2，第二步，化合物2溶于甲醇在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，第三步，化合物3溶于三乙胺和氯乙酰氯反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于四氢呋喃在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，第五步，化合物5溶于四氢呋喃通过硼烷还原得到化合物6，第六步，化合物6溶于甲醇在钯碳的作用下得到目标产物化合物7， 反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，化合物1和N-苄基羟胺、多聚甲醛、醋酸钾溶于乙醇，加热反应生成化合物2，第二步，化合物2溶于甲醇在雷尼镍的作用下开环得到化合物3，第三步，化合物3溶于三乙胺和氯乙酰氯反应得到化合物4，第四步，化合物4溶于四氢呋喃在叔丁醇钾的作用下得到关环产物化合物5，第五步，化合物5溶于四氢呋喃通过硼烷还原得到化合物6，第六步，化合物6溶于甲醇在钯碳的作用下得到目标产物化合物7，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1,4]氧氮杂环庚烷-7(3H)-羧酸酯的制备方法，其特征是：第一步回流反应24小时。


3.根据权利要求1所述的一种叔丁基六氢-2H-吡咯[1...

【专利技术属性】
技术研发人员：史桂滨，吕秀芝，孙宝龙，赵强，楚晓丹，刘冬，甄蕊，崔梦佳，于凌波，
申请(专利权)人：无锡合全药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32