氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，该氧杂环壬二烯衍生物能够起到较好的抗肿瘤效果。本发明专利技术还提供了该氧杂环壬二烯衍生物的制备方法，包括如下步骤：在反应器中加入钯催化剂，随后，将双氰基二烯及烯基环状碳酸酯溶解于溶剂中，在氩气的保护下加入反应器中，于15～22℃温度下反应20～30h，浓缩纯化后得到氧杂环壬二烯衍生物；其制备方法简单，收率高，便于工业化推广应用。此外，本发明专利技术还提供了一种以该氧杂环壬二烯衍生物为活性成分的的药物组合物及该氧杂环壬二烯用于制备抗肿瘤药物的用途。

Oxyheterocyclononylene derivatives, pharmaceutical compositions, preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途
本专利技术涉及医药化工的领域，具体而言，涉及一种氧杂环壬二烯衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途。
技术介绍
氧杂环壬二烯骨架广泛存在于天然产物和合成药物中，相关研究表明含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，对此类化合物的取代基修饰、结构类似物的衍生化以及进一步生物学活性的评价成为了研究热点。目前，现有技术关于氧杂环壬二烯相关结构类似物的合成研究取得了一定的进展，但是，现有技术关于氧杂环壬二烯的相关化合物的生产工艺复杂，产物收率低，大大限制了其工业化生产。如何简便的高收率制备氧杂环壬二烯衍生物是目前的研究难点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氧杂环壬二烯衍生物(式12化合物)、其药物组合物、其制备方法及用途，该氧杂环壬二烯衍生物能够起到较好的抗肿瘤效果，其制备方法简单，收率高，便于工业化推广应用。由此，专利技术人提供了下述专利技术：本专利技术的其中一个方面涉及式(12)所示的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，式中：R1选自苯基、取代的苯基、萘基或噻吩基；其中，R1中取代的苯基是指被选自下列基团的取代基在对位或间位取代的苯基：烷基、烷氧基或卤素；R2选自甲基、乙基或叔丁基；R3选自苯基、取代的苯基、萘基或噻吩基；其中，R3中取代的苯基是指被一个或多个选自下列基团的取代基在任意位置取代的苯基：烷基、烷氧基、硝基或卤素。上述烷基是指具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等；优选为1～3个碳原子的直链烷基；特别优选为甲基或乙基；进一步优选为甲基；上述烷氧基是指具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等；优选为1～3个碳原子的直链或支链烷氧基；特别优选为甲氧基或乙氧基；进一步优选为甲氧基；上述卤素是指氟、氯、溴或碘原子；优选为氟、氯或溴原子；上述萘基是指任意位点与氧杂环连接的萘基；优选为2-萘基，即萘环的2号位点与氧杂环连接；上述噻吩基是指任意位点与氧杂环连接的噻吩基；优选为2-噻吩基，即噻吩环的2号位点与氧杂环连接；R1优选为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氯原子取代的苯基或溴原子取代的苯基；R3优选为苯基、甲基取代的苯基、乙基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氟原子取代的苯基、氯原子取代的苯基或溴原子取代的苯基；优选的，式(12)所示的化合物选自下述结构式之一：本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，包括如下步骤：在反应器中加入钯催化剂，随后，将双氰基二烯(5)及烯基环状碳酸酯(11)溶解于溶剂中，在氩气的保护下加入反应器中，于15～22℃的温度下反应20～30h，浓缩纯化后得到氧杂环壬二烯衍生物(12)；制备式(12)化合物的技术路线如下所示：上述制备方法中，反应需要在无水无氧的条件下进行，如，在实验室中进行反应时，可以在干燥的Schlenk试管中进行；上述制备方法中，优选的，将溶解于溶剂中的反应物双氰基二烯(5)和烯基环状碳酸酯(11)缓慢注入反应器中，如，在实验室中进行反应时，可以通过注射器注入反应器中；上述制备方法中，钯催化剂为零价钯与膦配体形成的配合物；优选的，钯催化剂为四三苯基膦钯、四呋喃基膦钯或四三丁基膦钯，进一步优选为四三苯基膦钯；上述制备方法中，溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿或甲苯；优选为乙腈；上述制备方法中，钯催化剂、双氰基二烯(5)和烯基环状碳酸酯(11)的摩尔比满足：0.04～0.06:0.8～1.5:1.2～2.2；优选的，钯催化剂、双氰基二烯(5)和烯基环状碳酸酯(11)的摩尔比满足：0.04～0.05:0.9～1.2:1.4～1.6；进一步优选的，钯催化剂、双氰基二烯(5)和烯基环状碳酸酯(11)的摩尔比满足：0.05:1:1.5；上述制备方法中，反应温度为15～22℃，优选为18～20℃，进一步优选为20℃；上述制备方法中，反应时间为20～30h，优选为24h。上述双氰基二烯(5)的制备方法为：步骤一：步骤二：上述双氰基二烯(5)的制备方法具体可以是：步骤一：将醛1(1.0eq)投入250mL的圆底烧瓶中，加入蒸馏水(100mL)作为溶剂，放入干净的搅拌子，再加入丙二腈(1.2eq)，置于室温下反应12h。TLC检测反应结束后，有大量固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥后白色固体产物苄叉丙二腈3；步骤二：称取苄叉丙二腈3(1.0eq)，催化剂PPh3(0.2eq)加入带有搅拌磁子250mL圆底烧瓶中，组装带恒压滴液漏斗的反应装置，氩气保护下，准确量取甲苯25mL用注射器打入圆底烧瓶中，再准确量取丙炔酸酯4(1.2eq)，甲苯40mL用注射器打入恒压滴液漏斗中，于75℃下打开恒压滴液漏斗的旋塞，将丙炔酸酯的甲苯溶液缓慢滴加到苄叉丙二腈的甲苯溶液中，反应3h。TLC检测反应结束后，浓缩纯化得到黄色油状目标产物双氰基二烯5；上述烯基环状碳酸酯(11)的制备方法是：步骤一：步骤二：步骤三：上述烯基环状碳酸酯(11)的制备方法具体可以是：步骤一：在150mL圆底烧瓶中，放入干净的搅拌子，并依次量取苯乙酮或取代的苯乙酮6(1.0eq)，三氟醋酸碘苯(2.0eq)，乙腈-水溶液70mL(v/v＝5:1)，三氟醋酸(2.0eq)。随后，置于在80℃下回流反应2h。TLC检测反应完毕后，浓缩反应液，再用二氯甲烷萃取，收集有机相，浓缩纯化得到目标产物羟基苯乙酮7；步骤二：准确称取羟基苯乙酮7(1.0eq)于250mL圆底烧瓶中，在氩气保护下，加入50mL无水THF作为为反应溶剂，于0℃冰浴条件下缓慢滴加乙烯基溴化镁(2.5eq)。滴加完毕后，室温反应3h。TLC检测反应完毕后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，纯化得到目标产物烯基乙二醇类化合物9。步骤三：准确称量烯基乙二醇9(1.0eq)，三光气(0.5eq)，于100mL圆底烧瓶中，氩气保护下，加入50mL二氯甲烷为反应溶剂，于0℃冰浴条件下缓慢滴加吡啶(4.0eq)。滴加完毕后，移除冰浴，室温反应2h。TLC检测反应完毕后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，纯化得到目标产物烯基环状碳酸酯11。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含至少一种作为活性成分的上述式(12)所定义的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如，稀释剂、赋形剂、水、填充剂、粘合剂、润湿剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(12)所示的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.式(12)所示的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，



式中：R1选自苯基、取代的苯基、萘基或噻吩基；
其中，R1中取代的苯基是指被选自下列基团的取代基在对位或间位取代的苯基：烷基、烷氧基或卤素；
R2选自甲基、乙基或叔丁基；
R3选自苯基、取代的苯基、萘基或噻吩基；
其中，R3中取代的苯基是指被一个或多个选自下列基团的取代基在任意位置取代的苯基：烷基、烷氧基、硝基或卤素。


2.根据权利要求1所述的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述萘基为2-萘基；所述噻吩基为2-噻吩基。


3.根据权利要求1所述的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(12)的化合物选自如下结构式之一：








4.权利要求1～3任一所述的氧杂环壬二烯衍生物、其立体化学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在反应器中加入钯催化剂，随后，将双氰基二烯(5)及烯基环状碳酸酯(11)溶解于溶剂中，在氩气的保护下加入反应器中，于15～22℃的温度下反应20～30h，浓缩纯化后得到氧杂环壬二烯衍生物(12)；
制备式(12)化合物的技术路线...

【专利技术属性】
技术研发人员：王启卫，张翔，成大智，张雪玲，李俊龙，黄晴菲，李青竹，戴青松，何鑫磊，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，中国科学院大学，
类型：发明
国别省市：四川;51