一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种3‑氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其制备步骤是在在氩气的保护下，将N‑芳基‑α‑重氮‑2‑氰基乙酰胺衍生物与1‑氯甲基‑4‑氟‑1,4‑重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应，后经萃取提纯得到3‑氟氧化吲哚衍生物；本反应的原料廉价易得，步骤简单，合成成本低，可得到纯度高（≧96%）的产物。该反应在温和的反应条件下进行，没有催化剂的使用，该反应绿色环保，且具有原子经济性，为3‑氟氧化吲哚骨架衍生物的合成提供一个便于工业化生产的合成方法。

A preparation method of 3-fluoroindole derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法
本专利技术属于化工领域，具体而言，涉及一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法。
技术介绍
氧化吲哚，又称2-吲哚酮、1,3-二氢-2-吲哚酮，是一类非常重要的杂环化合物，氧化吲哚骨架广泛存在与自然产物、生物活性物质及药物中，具有很好的生物活性，因此，氧化吲哚衍生物的合成及官能团转化等吸引了广大化学家的研究兴趣。此外，氟原子是有机化学中一个非常重要的官能团，氟代化合物在农业化学药品、医药和材料领域中发挥着越来越重要的作用。向有生物活性的杂环化合物分子中引入氟原子，其氟化物通常表现出独特的生物和物理化学性质，可以提高或者改变其生物活性，发现新的生物活性分子和潜在的治疗试剂，其中BMS204352(MaxiPost)是一种非常有效治疗中风的药物试剂。在过去的几十年间化学家们研究了许多合成氟化物的方法，对于合成3-氟氧化吲哚衍生物的方法主要包括以下三种途径，即：吲哚或者氧化吲哚与亲电性氟试剂直接进行的氧化氟化反应；氟代酰胺化合物的芳基环化反应或者交叉偶联反应以及2-炔基苯胺衍生物进行的环氨氟化反应。第一种方法是由吲哚或者氧化吲哚环的氟化反应制备3-氟氧化吲哚衍生物。如1980年，W.J.Middleton报道的靛红衍生物和稍过量二乙氨基三氟化硫(DAST)进行亲核氟化反应合成3,3-二氟氧化吲哚产物(TheJournaloforganicchemistry,1980,45(14):2883-2887)和2002年，J.C.Plaquevent报道N-烷基-3-甲基吲哚与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)进行氟化反应合成3-氟-3-甲基氧化吲哚(TetrahedronLetters,2002,43(37):6573-6574)；随后一些亲电氟试剂在过渡金属催化下进行的不对称氟化反应构建3-氟氧化吲哚骨架的工作被报道(JournaloftheAmericanChemicalSociety,2005,127(29):10164-10165；JournalofFluorineChemistry,2008,129(9):829-835；JournalofFluorineChemistry,2011,132(3):181-185；Tetrahedron,2013,69(24):4933-4937.；EuropeanJournalofOrganicChemistry,2014,2014(17):3607-3613.Chemicalcommunications,2014,50(58):7870-7873.等)。第二种合成方法是过渡金属催化N-芳基氟代酰胺衍生物进行氧化偶联反应合成3-氟氧化吲哚衍生物。如2010年中国科学院上海有机所胡金波小组报道的Cu(0)催化二氟碘代乙酰胺衍生物进行的环化反应合成3,3-二氟氧化吲哚衍生物(TheJournaloforganicchemistry,2010,75(16):5505-5512)；2012年，瑞士R.Dorta小组报道的通过手性钯(II)卡宾络合物催化苯酰胺衍生物进行的不对称芳基化反应合成3-氟氧化吲哚衍生物(AngewandteChemieInternationalEdition,2012,51(12):2870-2873)；2015年，美国S.L.Buchwald小组报道的Pd2dba3催化N-芳基氟代酰胺进行分子内芳基C-H键的氧化偶联反应高效合成3,3-二氟氧吲哚衍生物(AngewandteChemieInternationalEdition,2015,54(5):1646-1650)，以上报道过渡金属参与的不对称氟化反应构建3-氟氧化吲哚骨架化合物。第三种合成方法是由过渡金属催化的芳基炔胺化合物进行氨氟化反应合成3-氟氧化吲哚衍生物。如2013年，V.Michelet小组报道的NaAuCl4.2H2O催化2-炔基苯胺进行氨氟化反应合成3-氟吲哚的反应(OrganicLetters,2013,15(11):2766-2769)和2014年四川大学的游劲松小组报道的银(I)催化2-乙炔基苯胺衍生物进行的环氟化反应(Chemicalcommunications,2014,50(23):3024)。以上构建3-氟氧化吲哚骨架的方法中，有的方法简单易操作，但底物需要多步合成；有的反应温度较高，因此制备过程比较繁琐，一方面增加成本，另一方面底物的局限性也限制了反应的应用范围；有的反应底物需要先预官能团化，而在反应的的过程中又有大量的副产物生成，对环境造成污染不符合环境友好和可持续发展的策略。目前有机化学合成研究中，尤其是药物研发的过程中，尽量避免或者减少过渡金属的使用。因为过渡金属的使用一方面增加了合成成本，另一方面是药物中会有微量的金属残留，而金属的残留的去除需要进一步的工艺方法，使药物研发的成本大大增加。所以非金属参与催化的有机合成是药物研发的一个重要领域，也是引起广大化学家的关注。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术提供一种无金属参与催化合成3-氟氧化吲哚衍生物的方法。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：以N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物为原料、甲苯为溶剂、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐为氟源和氧化剂；具体步骤如下：(1)在氩气的保护下，将所述原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应直至TLC检测原料消失；(2)将反应液冷却至室温后，向反应容器中加入水并用乙酸乙酯进行萃取；(3)将步骤(2)合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，经过过滤、减压浓缩得到有机残留物，有机残留物经过柱层析分离提纯得到3-氟氧化吲哚衍生物。所述步骤(1)中原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐摩尔比为1:1.1～1:1.5。所述步骤(1)N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物在甲苯中的浓度为0.05～0.2mol/L。所述步骤(1)中80℃环境是在80℃油浴中。所述步骤(2)中萃取共计3次，每次加入15mL乙酸乙酯。所述步骤(3)中柱层析洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯混合液，其中V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1。所述反应容器为可以进行连续搅拌的反应管或反应瓶，搅拌转速为960-1080r/min。本专利技术的有益效果：本反应的原料廉价易得，步骤简单，合成成本低，可得到纯度高(≥96％)的产物。该反应在温和的反应条件下进行，没有催化剂的使用，该反应绿色环保，且具有原子经济性，为3-氟氧化吲哚骨架衍生物的合成提供一个便于工业化生产的合成方法。附图说明图1为目标产物2a的核磁共振氢谱图。图2为目标产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：以N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物为原料、甲苯为溶剂、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐为氟源和氧化剂；/n具体步骤如下：/n（1）在氩气的保护下，将所述原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应直至TLC检测原料消失；/n（2）将反应液冷却至室温后，向反应容器中加入水并用乙酸乙酯进行萃取；/n（3）将步骤（2）合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO

【技术特征摘要】
1.一种3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：以N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物为原料、甲苯为溶剂、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐为氟源和氧化剂；
具体步骤如下：
（1）在氩气的保护下，将所述原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)、甲苯加入反应容器中，并在80℃环境中进行反应直至TLC检测原料消失；
（2）将反应液冷却至室温后，向反应容器中加入水并用乙酸乙酯进行萃取；
（3）将步骤（2）合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，经过过滤、减压浓缩得到有机残留物，有机残留物经过柱层析分离提纯得到3-氟氧化吲哚衍生物。


2.根据权利要求1中所述的3-氟氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中原料N-芳基-α-重氮-2-氰基乙酰胺衍生物和1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘娜，孙海杰，闫博文，李会吉，陈秀丽，高海荣，
申请(专利权)人：郑州师范学院，
类型：发明
国别省市：河南;41