【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备用于合成吡嗪并咔唑衍生物的哌嗪环的方法
本公开涉及一种用于合成哌嗪环的改善方法，特别是用于制备在合成吡嗪并咔唑如抗抑郁药吡吲哚中用作中间体的杂环化合物。所描述的方法用于制备吡吲哚对映异构体或其药用盐。
技术介绍
盐酸吡吲哚(pirlindolehydrochloride)是式I中所示的化合物它是8-甲基-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑盐酸盐的常用名，其是以名称PyrazidolTM销售的活性药物成分。该化合物作为抗抑郁药是有效的。吡吲哚化学结构属于吡嗪并咔唑基团。它由一个立体异构中心组成，该中心预期存在两种对映异构体，即式II的(R)-吡吲哚和式III的(S)-吡吲哚。尽管在外消旋体上进行了吡吲哚药理学数据和临床应用，但近来人们对每种对映异构体的药理学特征越来越感兴趣(WO2015/171005A1)。2014年5月9日提交的文件WO2015/171003A1(Tecnimedegroup)公开了将外消旋吡吲哚拆分成光学活性吡吲哚的方法...
【技术保护点】
1.一种用于合成以下式II或III的吡吲哚对映异构体或它们的药用盐的方法：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170424 EP 17167851.9;20170421 PT 1100371.一种用于合成以下式II或III的吡吲哚对映异构体或它们的药用盐的方法：
包括以下步骤：
在第一非质子溶剂中，在碱性试剂存在下，使以下式VI的化合物(S)-6-甲基-N-((S)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺或以下式VIII的化合物(R)-6-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-胺：
与以下式XII的酰化化合物反应：
其中
L1是离去基团，选自-Br、-Cl、-OTs、-OMs、OH、-OR1、-OCOR1或咪唑，
R1是氢、C1-C6烷基链或者芳基，从而得到以下式X的化合物2-取代的N-((S)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((S)-1-苯基乙基)乙酰胺或以下式XI的化合物2-取代的N-((R)-6-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)乙酰胺：
在第二非质子溶剂中，在碱性试剂和相转移催化剂存在下，式X的化合物或式XI的化合物进行分子内吲哚乙酰胺环化，
其中L2是离去基团，选自-Br、-Cl、-I、-OTs、-OMs、-OH、-OR1，从而产生以下式IV的化合物(S)-8-甲基-3-((S)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮或以下式XIV的化合物(R)-8-甲基-3-((R)-1-苯基乙基)-3a,4,5,6-四氢-1H-吡嗪并[3,2,1-jk]咔唑-2(3H)-酮：
在第三非质子溶剂中，在还原剂存在下，分别将式IV的化合物或式XIV的化合物的内酰胺环还原为以下式V的化合物或以下式IX的化合物：
以及
催化氢解或酸性苯基裂解，从而得到式II或III的吡吲哚对映异构体或其药用盐。
2.根据前一权利要求所述的方法，其中所述碱性试剂选自有机叔胺、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属盐。
3.根据前一权利要求所述的方法，其中所述有机叔胺是吡啶或三甲胺。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属的碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属的碳酸氢盐是碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱金属盐是氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述碱性试剂是氢氧化钠，特别地所述碱性试剂是50％(w/v)的氢氧化钠水溶液。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一非质子溶剂和所述第二非质子溶剂独立地选自氯仿、二氯甲烷、二甲氧基乙烷、乙醚或甲苯。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一非质子溶剂是甲苯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二非质子溶剂是甲苯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第三非质子溶剂选...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡拉·帕特里恰·达·科斯塔·佩雷拉·罗萨，乔奥·卡洛斯·拉莫斯·达米尔，阿纳·瓦妮莎·科代罗·西莫斯，乔奥·佩德罗·席尔瓦·塞拉，
申请(专利权)人：社会医疗技术员技术股份公司，
类型：发明
国别省市：葡萄牙;PT
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。